查看“T474I 突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>T474I 突变</strong> 是指位于 <strong>[[BTK]]</strong> 激酶结构域第 474 位的苏氨酸（Threonine）被异亮氨酸（Isoleucine）取代的位点错义突变。该位点处于激酶 ATP 结合口袋的“守门人”关键位置。T474I 是恶性 B 细胞在接受<strong>[[非共价 BTK 抑制剂]]</strong>（如吡托布鲁替尼）治疗后产生的典型获得性耐药突变。由于异亮氨酸侧链产生的位阻效应，它能够物理阻断非共价抑制剂与激酶口袋的深度结合。在 2026 年的精准诊疗共识中，T474I 被视为提示 <strong>[[BTK-PROTAC]]</strong> 或其他新型降解剂介入的关键分子指纹。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">T474I 突变</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BTK Thr474Ile | 守门人突变</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    BTK 守门人位点 T474I 空间构型
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">非共价耐药 / 位阻效应 / 激酶域</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">涉及基因</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[BTK]] (Xq22.1)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸变更</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Threonine -> Isoleucine</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P35222</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要耐药药物</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[吡托布鲁替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">检测技术</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">NGS (深层测序)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：“守门人”的防御策略</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        T474 位点被称为“守门人（Gatekeeper）”，是因为它位于 ATP 结合口袋的疏水通道入口。该突变通过以下方式导致耐药：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间位阻干扰：</strong>
            异亮氨酸（I）的侧链比原始的苏氨酸（T）更大且更具疏水性。这种侧链体积的增加直接缩小了非共价抑制剂（如吡托布鲁替尼）结合所需的疏水通道空间，导致药物无法进入结合位置。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与 C481S 的区别：</strong>
            
            C481S 突变主要通过消除共价键锚点来发挥作用，这对不依赖该位点的非共价抑制剂无效；而 T474I 则是通过改变结合口袋的几何形状，对几乎所有通过该通道结合的小分子抑制剂产生负面影响。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>激酶活性的保留：</strong>
            尽管该突变阻碍了药物结合，但它通常不会显著损害激酶与内源性 ATP 的结合，因此肿瘤细胞能够维持 <strong>[[BCR 信号通路]]</strong> 的连续运行。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">BTK 耐药突变谱系对比</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">突变位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">耐药特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">2026 临床应对策略</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[C481S]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">共价键丧失；导致伊布替尼/泽布替尼失效。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">切换至非共价抑制剂 (Pirtobrutinib)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[T474I]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">守门人位阻；导致非共价抑制剂失效。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首选 <strong>[[BTK-PROTAC]]</strong> 或临床试验药物。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[L528W]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">激酶失活突变（Kinase-dead）；导致多代药物失效。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">必须使用蛋白质降解技术 (PROTAC)。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">针对 T474I 耐药的治疗策略</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            在 2026 年，应对 T474I 的方案已从单一靶向转向更深度的分子清除：
            <br>1. <strong>BTK 降解剂 (PROTAC)：</strong> 这种疗法通过彻底清除蛋白质物理存在，而非依赖 ATP 口袋结合来抑制活性，因此能够有效克服 T474I 产生的位阻。
            <br>2. <strong>新型可逆性抑制剂：</strong> 针对 T474I 位点进行了结构优化的新一代非共价药物正在进行 II/III 期研究。
            <br>3. <strong>联合阻断方案：</strong> 联合 <strong>[[维奈克拉]]</strong> 或 <strong>[[CD20 单抗]]</strong>，通过阻断替代生存通路来削弱 T474I 突变克隆的生存优势。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[守门人突变]] (Gatekeeper Mutation)：</strong> 激酶结构域中极具代表性的耐药突变类型（如 BCR-ABL 中的 T315I）。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[吡托布鲁替尼]] (Pirtobrutinib)：</strong> 临床上诱导 T474I 突变的主要药物背景。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[BTK-PROTAC]]：</strong> 2026 年攻克 T474I 等多重耐药位点的核心技术平台。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[L528W]]：</strong> 另一种常与非共价耐药相关的位点，常表现为“激酶失活”耐药。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BCR 信号轴]]：</strong> T474I 突变后依然维持活跃的核心下游通路。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wang E, et al. (2024/2026 update).</strong> <em>Mechanisms of Resistance to Noncovalent Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑式研究系统定义了包括 T474I 在内的非共价 BTK 抑制剂耐药谱，是精准医疗领域的必读文献。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Woyach JA, et al. (2025).</strong> <em>Evolutionary pathways of BTK mutations under sequential inhibitor pressure.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2025.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详细论述了从 C481S 到 T474I 的克隆演化过程，为临床序贯治疗提供了坚实的理论依据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            BTK 耐药演进 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联突变</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[C481S]] • [[L528W]] • [[V416L]] • [[T474M]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">后续药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NX-2127]] (降解) • [[BGB-16673]] • [[Nemtabrutinib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BCR 信号通路]] • [[NF-κB 级联]] • [[PLC-gamma-2]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>