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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TKI</strong>（酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过抑制酪氨酸激酶活性来阻断信号传导的小分子靶向药物。它们通常通过与 ATP 竞争激酶催化结构域上的结合位点，阻止蛋白质底物的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成及转移。自 2001 年首个 TKI 伊马替尼获批以来，该类药物已彻底改变了 <strong>[[CML]]</strong>、<strong>[[NSCLC]]</strong> 和 <strong>[[肾细胞癌]]</strong> 等多种癌症的治疗范式。2025 年的研发前沿已从传统 ATP 竞争型抑制剂扩展至 <strong>[[阿昔替尼]]</strong> 等变构抑制剂（STAMP）以及针对复杂耐药突变的第四代激酶抑制剂。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TKI · 药理档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Tyrosine Kinase Inhibitors Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:TKI_Mechanism_ATP_Blocking.png|130px|TKI 竞争性抑制机制示意]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">小分子靶向疗法基石</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要作用机制</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">竞争性抑制 ATP 结合</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量范畴</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">通常 < 600 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代表性靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">EGFR, BCR-ABL, FLT3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">主要为口服 (Oral)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分类层级</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">第一至第四代 / 变构型</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常见耐药突变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">T790M, T315I, C797S</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">里程碑药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">伊马替尼 (Imatinib)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：信号级联的分子阀门</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TKI 通过高度特异性的分子识别，干预细胞内的磷酸化级联反应：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 结合口袋阻断：</strong> 酪氨酸激酶发挥作用需要 ATP 提供磷酸基团。大多数 TKI（如 I/II 型抑制剂）直接占据 ATP 结合口袋，由于 TKI 与激酶的亲和力远高于 ATP，从而有效地“掐断”了能量供给。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象锁定：</strong> II 型抑制剂能识别并结合处于“失活构象（DFG-out）”的激酶，将其锁定在不活跃状态，这种机制通常具有更高的选择性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制 (STAMP)：</strong> 2025 年的明星机制。以 <strong>[[阿昔替尼]]</strong> 为代表，它不与 ATP 竞争，而是结合在激酶远端的特异性口袋（如肉豆蔻酰口袋），诱导激酶整体构象发生功能性失活，有效规避了 ATP 口袋内的耐药突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游阻断效应：</strong> 通过抑制激酶活性，TKI 阻断了 <strong>RAS-MAPK</strong>、<strong>PI3K-AKT</strong> 和 <strong>JAK-STAT</strong> 等关键致癌通路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：核心靶点与跨癌种应用</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">主要靶点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 年临床应用重点</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">EGFR</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">奥希替尼、阿美替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[NSCLC]]</strong> 一线基石。关注第四代抑制剂针对 C797S 的疗效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BCR-ABL1</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">伊马替尼、达沙替尼、阿昔替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[CML]]</strong> 管理标准。通过深度分子学缓解追求 <strong>[[TFR]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BTK</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">泽布替尼、奥布替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[CLL]]</strong> 及多种 B 细胞淋巴瘤的首选方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">FLT3</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">吉瑞替尼、喹扎替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 <strong>[[AML]]</strong> 伴 FLT3-ITD 患者，可显著提高移植前缓解率。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：耐药管理与全程监测</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>守门人突变监测：</strong> 如 BCR-ABL1 中的 <strong>[[T315I]]</strong> 或 EGFR 中的 T790M。2025 年共识强调在出现生化复发迹象时立即启动 NGS 耐药基因谱分析。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂量动态调整：</strong> 部分 TKI（如普纳替尼）具有显著的血管风险。建议根据 <strong>[[MRD]]</strong> 缓解深度或血药浓度监测进行减量维持。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药趋势：</strong> 探索 TKI 与免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）或 ADC 药物的联合，旨在通过多路径阻断彻底清除肿瘤干细胞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不良反应监控：</strong> TKI 常见皮疹、腹泻及心脏毒性。建议在用药前进行基线心脏功能评估，并建立完善的医患随访系统。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BCR-ABL1]]：</strong> 血液肿瘤中 TKI 开发最成功的分子靶点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[T315I]]：</strong> 导致多种一、二代 TKI 失效的恶名昭著的耐药位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[阿昔替尼]]：</strong> 代表未来方向的新一代变构激酶抑制剂。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MRD]]：</strong> 评估 TKI 治疗效果及决定停药时机的分子标准。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
            <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. <em>New England Journal of Medicine</em>.</p>
            <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
                <strong>【学术点评】：</strong> 靶向治疗的奠基之作。该研究（IRIS）不仅证明了伊马替尼的卓越疗效，更验证了“癌基因成瘾”理论在人类临床中的真实性，彻底开启了 TKI 研发的黄金时代。
            </p>
        </div>
        
        <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
            <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[2] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. <em>NEJM / FLAURA Trial</em>.</p>
            <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
                <strong>【学术点评】：</strong> 确立了三代 EGFR-TKI 在实体瘤一线治疗中的绝对地位。FLAURA 研究证明了高选择性抑制剂在延长 PFS 方面的优势，并展示了 TKI 在克服血脑屏障方面的巨大潜力。
            </p>
        </div>
        
        <div style="margin-bottom: 15px;">
            <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[3] Réa D, et al. (2021). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after Two or More Tyrosine Kinase Inhibitors. <em>The Lancet Oncology</em>.</p>
            <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
                <strong>【学术点评】：</strong> 变构抑制机制的成功范例。ASCEMBL 研究展示了 TKI 研发如何通过寻找全新的分子结合口袋来规避传统的口袋耐药问题，为未来药物设计提供了全新模板。
            </p>
        </div>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TKI · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[伊马替尼]] • [[奥希替尼]] • [[阿昔替尼]] • [[BCR-ABL1]] • [[耐药突变]] • [[EGFR]] • [[变构抑制]] • [[靶向治疗]]
        </div>
    </div>

</div>