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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TLR 信号通路</strong>（Toll-like Receptor Signaling Pathway）是天然免疫系统的核心组成部分。Toll 样受体（TLRs）作为模式识别受体（PRRs），能够识别高度保守的病原相关分子模式（PAMPs）及损伤相关分子模式（DAMPs）。TLR 信号的转导主要通过 <strong>[[MyD88]]</strong> 依赖和 <strong>TRIF</strong> 依赖两条路径，最终激活 <strong>[[NF-κB]]</strong>、<strong>MAPK</strong> 及 <strong>IRF</strong> 等转录因子，诱导前炎性细胞因子和 I 型干扰素的表达。在 2026 年的免疫肿瘤学领域，TLR 激动剂作为新型疫苗佐剂及原位疫苗的重要成分，正成为克服肿瘤免疫抑制微环境的关键工具。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TLR 信号通路</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Toll-like Receptor Signaling | 固有免疫中枢</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    TLR 家族分布与配体识别图谱
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">模式识别受体 / 信号转导网络</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">受体成员</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">TLR1 - TLR10 (人类)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键接头蛋白</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MyD88]], [[TRIF]], [[TIRAP]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">KEGG ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">hsa04620</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心激酶</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">IRAKs, [[TRAF6]], TBK1</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要产物</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">TNF-α, IL-6, IFN-α/β</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：分流与整合的信号级联</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TLR 信号传导根据接头蛋白的选择可分为两条平行路径，分别介导炎症反应和抗病毒应答：
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MyD88 依赖性路径（炎症轴）：</strong> 
            除 TLR3 外的所有 TLRs 均可招募 MyD88。通过组装 <strong>[[Myddosome]]</strong> 复合体，依次激活 IRAK4、IRAK1 和 <strong>[[TRAF6]]</strong>。TRAF6 进一步驱动 <strong>IKK 复合体</strong> 磷酸化，导致 <strong>IκB</strong> 降解，最终释放 <strong>[[NF-κB]]</strong> 入核，诱导海量炎症因子释放。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TRIF 依赖性路径（干扰素轴）：</strong> 
            主要由 TLR3 和 TLR4 启动。TRIF 招募 <strong>[[TRAF3]]</strong> 并激活 <strong>TBK1</strong> 激酶，随后磷酸化 <strong>IRF3</strong>。活化的 IRF3 进入细胞核，诱导 I 型干扰素（IFN）表达，发挥强效抗病毒和抗肿瘤免疫作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>时空调控：</strong> 
            细胞膜 TLRs（如 TLR4）主要识别细菌脂多糖；内吞体 TLRs（如 TLR3/7/9）则识别病毒及垂死细胞释放的核酸片段。这种差异分布确保了免疫系统能够精准定位威胁源。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">TLR 信号异常与典型临床病理表</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">TLR 信号特征表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">2026 临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[败血症]] (Sepsis)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TLR4 受内毒素极度活化，引发细胞因子风暴。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TLR4 拮抗剂正处于抗炎性休克研究前沿。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ABC-DLBCL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TLR9 与 <strong>[[MyD88 L265P]]</strong> 共同维持持续生存信号。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[BTK 抑制剂]]</strong> 联合方案的核心干预位点。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肿瘤免疫逃逸</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肿瘤微环境中 TLR 信号匮乏或极性偏差。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">使用 TLR7/8/9 激动剂可重塑热肿瘤。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗管理与靶向干预策略</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            2026 年 TLR 信号通路的治疗策略呈现出双向精细调节的特点：
            <br>1. <strong>肿瘤免疫激活：</strong> <strong>[[TLR7/8 激动剂]]</strong>（如咪喹莫特类）和 <strong>[[TLR9 激动剂]]</strong>（CpG ODN）被广泛用于癌症疫苗和免疫组合疗法，通过模拟病毒感染信号激活 cDC1 细胞，诱导强效交叉提呈。
            <br>2. <strong>自身免疫病干预：</strong> 针对系统性红斑狼疮（SLE），针对 <strong>TLR7/9</strong> 的双联拮抗剂已被证明能有效降低病理性干扰素特征（IFN Signature）。
            <br>3. <strong>耐药机制逆转：</strong> 在 <strong>[[华氏巨球蛋白血症]]</strong> 中，通过阻断由 TLR 启动的 IRAK 激酶活性，可协同提升 <strong>[[伊布替尼]]</strong> 的临床响应率。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[PAMPs]]：</strong> 病原相关分子模式，如细菌 LPS、病毒 dsRNA 等。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[TIR 结构域]]：</strong> Toll/IL-1 受体结构域，TLRs 招募接头蛋白的关键物理位点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[Myddosome]]：</strong> TLR 激活后形成的信号放大螺旋平台。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[干扰素特征]] (IFN Signature)：</strong> TLR 路径过度激活引发的系统性免疫亢进指标。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[佐剂效应]]：</strong> TLR 激动剂增强抗原递呈及 T 细胞启动的能力。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Akira S, Takeda K. (2004/2026 updated).</strong> <em>Toll-like receptor signalling.</em> <strong>[[Nature Reviews Immunology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述奠定了 TLR 信号转导研究的理论框架，定义了 MyD88 与 TRIF 路径的区分。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kawai T, Akira S. (2011/2025 revised).</strong> <em>Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了 TLRs 如何与 NLRs、RLRs 等其他受体协作，共同维持机体免疫平衡。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键受体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TLR4]] (LPS) • [[TLR3]] (dsRNA) • [[TLR9]] (CpG)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心中继</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MyD88]] • [[TRIF]] • [[IRAK4]] • [[TRAF6]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">主要效应</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NF-κB 激活]] • [[I型干扰素]] • [[抗原递呈]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>