查看“TOP1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TOP1</strong>（DNA Topoisomerase I），编码<strong>DNA 拓扑异构酶 I</strong>。在 DNA 的复制、转录和重组过程中，双螺旋结构会被解旋，从而在前方产生巨大的拓扑张力（超螺旋）。TOP1 是解决这一物理难题的关键酶，它通过切断 DNA 双链中的<strong>单链</strong>，充当“旋转轴”释放扭转张力，然后再将断裂链重新连接。与消耗 ATP 的 TOP2 不同，TOP1 的反应不依赖能量。在肿瘤药理学中，TOP1 是喜树碱类药物（如<strong>[[伊立替康]]</strong>）和新一代抗体偶联药物（如 <strong>[[T-DXd]]</strong>）的核心靶点。这些药物并不抑制 TOP1 的催化活性，而是将其“毒化”，把 TOP1 锁定在与 DNA 结合的中间态，将细胞自身的复制机器转化为致死性的 DNA 双链断裂工具。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TOP1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:TOP1_Mechanism.png|100px|TOP1 释放超螺旋机制]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DNA 拓扑结构调控者 / 化疗靶点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>TOP1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DNA Topoisomerase I</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">20q12</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7150</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">11986</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P11387</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~91 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Camptothecin, Irinotecan, DXd</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：可控的旋转门</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TOP1 的工作机制像一个精密的手术过程，包括切开、旋转和缝合三个步骤，药物正是利用了这一机制的中间环节。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受控旋转（Swivel Mechanism）：</strong>
            DNA 复制时，解旋酶在前方开路，导致 DNA 像老式电话线一样缠绕（正超螺旋）。TOP1 识别并包裹 DNA，利用其活性中心的酪氨酸残基（Tyr723）攻击 DNA 磷酸骨架，形成共价的 <strong>TOP1-DNA 裂解复合物 (TOP1cc)</strong>。这一过程切断了 DNA 单链，允许另一条链绕着缺口旋转，从而释放扭力。
             
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>界面抑制 (Interfacial Inhibition)：</strong>
            喜树碱类药物（如伊立替康的活性代谢物 SN-38）是典型的“界面抑制剂”。它们并不阻止 TOP1 切割 DNA，而是像楔子一样插入到 TOP1 和 DNA 的断裂缺口中，<strong>阻止 TOP1 对 DNA 进行重新连接（Religation）</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复制叉碰撞与致死：</strong>
            被药物“卡住”的 TOP1cc 本身并不致命。但当 DNA 复制叉（Replication Fork）推进到这个路障时，单链断裂（SSB）会瞬间转化为不可修复的<strong>双链断裂 (DSB)</strong>，触发严重的 DNA 损伤反应，最终导致细胞凋亡。这也是为何 TOP1 抑制剂对快速分裂的癌细胞杀伤力更大的原因。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从化疗基石到 ADC 载荷</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TOP1 抑制剂是实体瘤化疗的支柱，近年来随着 ADC 技术的成熟，TOP1 抑制剂作为“核弹头”焕发了新生。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病/药物</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">作用机制/特点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Irinotecan]]</strong> (伊立替康)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 FOLFIRI 方案的核心成分，伊立替康是晚期结直肠癌的标准一线/二线治疗。需注意 <strong>UGT1A1</strong> 基因多态性（如 *28）会影响其代谢物 SN-38 的清除，增加严重腹泻和骨髓抑制的风险。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">小细胞肺癌 / 卵巢癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>Topotecan</strong> (拓扑替康)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种水溶性喜树碱衍生物，主要用于复发性小细胞肺癌和卵巢癌的二线治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">HER2+ / HER2-low 乳腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T-DXd]]</strong> (DS-8201)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T-DXd 是一种抗体偶联药物（ADC），其载荷 <strong>DXd</strong> 是一种高效的 TOP1 抑制剂。相比传统化疗，DXd 具有更强的膜穿透性（旁观者效应）和更短的半衰期。T-DXd 在 HER2 阳性和低表达乳腺癌中取得了颠覆性的疗效，取代了微管抑制剂类 ADC。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">三阴性乳腺癌 (TNBC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>Sacituzumab govitecan</strong> (SG)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">靶向 Trop-2 的 ADC，其载荷为 SN-38（伊立替康的活性形式）。这是利用 TOP1 抑制剂作为 ADC 毒素的另一成功典范。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：老树新花</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TOP1 抑制剂的研发已经从单纯的小分子化疗药，转向通过 ADC 技术实现精准递送。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子化疗药：</strong>
            <br>伊立替康（CPT-11）是前体药，在体内经羧酸酯酶转化为 <strong>SN-38</strong>，后者的活性是原药的 1000 倍。主要挑战是全身毒性和 UGT1A1 相关的个体差异。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型 ADC 载荷 (Payload)：</strong>
            <br>传统 ADC（如 T-DM1）多使用微管抑制剂。新一代 ADC（如 T-DXd, Trodelvy）越来越多地选择 TOP1 抑制剂（如 DXd, SN-38）作为载荷。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*优势：
            <br>1. 作用机制不同，可克服微管类药物耐药。
            <br>2. 许多 TOP1 抑制剂载荷具有<strong>旁观者效应</strong>，能穿透细胞膜杀伤邻近的抗原阴性细胞，解决肿瘤异质性问题。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药：</strong>
            <br>PARP 抑制剂与 TOP1 抑制剂具有协同致死效应。TOP1 抑制剂产生的单链损伤如果不能修复，会加重对 PARP 通路的依赖，目前正在进行相关的联合临床试验。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DNA 超螺旋 (Supercoiling)：</strong> TOP1 解决的物理问题。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>喜树碱 (Camptothecin)：</strong> TOP1 抑制剂的天然母体化合物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>UGT1A1：</strong> 决定伊立替康毒性的关键代谢酶。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>T-DXd (DS-8201)：</strong> 现代 TOP1 抑制剂应用的巅峰之作。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wang JC. (1971).</strong> <em>Interaction between DNA and an Escherichia coli protein omega.</em> <strong>Journal of Molecular Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。王二（James Wang）教授首次发现了拓扑异构酶（当时称为 $\omega$ 蛋白），揭示了解决 DNA 缠绕问题的生物学机制，是该领域的开山之作。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hsiang YH, et al. (1985).</strong> <em>Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I.</em> <strong>Journal of Biological Chemistry</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。首次证明了喜树碱的靶点是 TOP1，并提出了“毒物”机制（trapping mechanism），即药物稳定了酶-DNA 复合物，而非抑制酶的催化活性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Saltz LB, et al. (2000).</strong> <em>Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床里程碑。确立了伊立替康联合 5-FU/LV（IFL 方案，后演变为 FOLFIRI）作为转移性结直肠癌的标准疗法，显著延长了患者生存期。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Modi S, et al. (2022).</strong> <em>Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：现代应用。DESTINY-Breast04 研究证明，利用新型 TOP1 抑制剂作为载荷的 ADC 药物（T-DXd），在 HER2 低表达乳腺癌中同样有效，拓展了 TOP1 抑制剂的临床边界。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Pommier Y. (2006).</strong> <em>Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond.</em> <strong>Nature Reviews Cancer</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。Yves Pommier 系统阐述了 TOP1 抑制剂的界面抑制机制、耐药机理以及除喜树碱之外的新型抑制剂（如茚并异喹啉）的开发前景。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TOP1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[伊立替康]] • [[T-DXd]] • [[结直肠癌]] • [[DNA复制]] • [[UGT1A1]] • [[拓扑异构酶]] • [[喜树碱]] • [[ADC药物]]
        </div>
    </div>

</div>