查看“TP53”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TP53</strong>（Tumor Protein p53），即<strong>肿瘤蛋白 p53</strong>，被誉为<strong>“[[基因组卫士]]”</strong>（Guardian of the Genome）。它是人类癌症中突变频率最高（>50%）的基因，也是生物学历史上被研究最透彻的[[抑癌基因]]。p53 蛋白本质上是一个应激反应性的[[转录因子]]，当细胞感知到<strong>[[DNA损伤]]</strong>、<strong>[[缺氧]]</strong>、<strong>[[致癌基因激活]]</strong>（如 [[RAS]]/[[MYC]]）或<strong>[[核糖体应激]]</strong>时，p53 会被激活并触发四大防御机制：<strong>[[细胞周期停滞]]</strong>（给修复留时间）、<strong>[[DNA修复]]</strong>、<strong>[[细胞凋亡]]</strong>（若损伤不可逆）以及<strong>[[细胞衰老]]</strong>。TP53 的[[生殖系突变]]会导致<strong>[[李-佛美尼综合征]]</strong> (LFS)，一种极高风险的家族性癌症综合征。而在散发性肿瘤中，TP53 常发生[[错义突变]]，这不仅使其丧失抑癌功能（LoF），突变蛋白还会发生聚集并获得促进转移和耐药的新功能（<strong>[[功能获得性]]</strong>, GoF）。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TP53 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:P53_DNA_Complex.png|100px|p53 四聚体结合 DNA]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">基因组卫士 / 转录因子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>TP53</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Tumor Protein p53</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17p13.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7157</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">11998</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P04637</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">53 kDa (表观), ~43.7 kDa (实际)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">负向调节因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[MDM2]]</strong>, [[MDM4]] (MDMX)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键结构域</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">DNA 结合域 (DBD), 四聚化域 (OD)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：生死的抉择者</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        p53 的活性受到极其精细的翻译后修饰调控，其核心在于与 E3 泛素连接酶 MDM2 构成的负反馈回路。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常状态：MDM2 的束缚</strong>
            <br>在健康细胞中，p53 的水平极低且不稳定。这是因为 <strong>[[MDM2]]</strong> 会结合 p53 的 N 端反式激活结构域 (TAD)，阻断其转录活性，并作为 [[E3泛素连接酶]] 促进其发生多聚[[泛素化]]，使其被 <strong>[[26S蛋白酶体]]</strong> 快速降解（半衰期仅约 20 分钟）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应激激活：磷酸化解锁</strong>
            <br>当发生 <strong>[[DNA损伤]]</strong> (DSB/SSB) 时，感应激酶 <strong>[[ATM]]</strong>、[[ATR]] 及下游的 [[Chk1]]/[[Chk2]] 会迅速磷酸化 p53 的 N 端关键位点（如 <strong>Ser15</strong>, Ser20）。这种磷酸化修饰产生的空间位阻或电荷排斥破坏了 MDM2-p53 的结合，使 p53 逃避降解，迅速在核内积累并形成活性<strong>[[四聚体]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录效应：三大命运</strong>
            <br>活化的 p53 结合 DNA 上的 p53 反应元件 (p53-RE)，启动靶基因转录，决定细胞命运：
            <br>1. <strong>[[细胞周期停滞]]：</strong> 强力诱导 <strong>[[p21]]</strong> (CDKN1A) 表达，抑制 CDK2/Cyclin E 复合物，使细胞停滞在 [[G1期]]，为 DNA 修复争取时间。
            <br>2. <strong>[[DNA修复]]：</strong> 上调 p53R2、GADD45 等基因协助修复。
            <br>3. <strong>[[细胞凋亡]]：</strong> 如果损伤过于严重无法修复，p53 会转而激活促凋亡 BH3-only 蛋白（如 <strong>[[PUMA]]</strong>、[[NOXA]]）和 <strong>[[BAX]]</strong>，诱导线粒体外膜透化 (MOMP)，启动不可逆的程序性死亡。
            <br>4. <strong>[[铁死亡]]：</strong> 通过抑制 [[SLC7A11]] 调节胱氨酸代谢，促进铁死亡。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：最常见的癌症突变</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TP53 的突变模式与大多数抑癌基因（主要发生无义突变或缺失）截然不同，它主要发生<strong>错义突变</strong>，且集中在 DNA 结合域。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[李-佛美尼综合征]] (LFS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[生殖系突变]] (Germline)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常染色体显性遗传病。患者在非常年轻时即发生多种癌症（如[[软组织肉瘤]]、[[乳腺癌]]、[[胶质母细胞瘤]]、[[肾上腺皮质癌]]）。女性终身患癌风险接近 100%，男性约 70%。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤 (卵巢/肺/肠/胰)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[体细胞突变]] (Somatic Hotspots)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">超过 95% 的<strong>[[高级别浆液性卵巢癌]]</strong>和 50% 的[[肺癌]]携带 TP53 突变。常见热点位于<strong>DNA结合域</strong>（如 R175, R248, R273）。这些突变蛋白不仅丧失抑癌功能 (LoF)，还会聚集并灭活其他家族成员（如 [[p63]], [[p73]]），表现出强烈的<strong>“[[显性负效应]]”</strong>和<strong>“[[功能获得性]]”</strong> (GoF)，促进侵袭转移。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[MDM2扩增]]肿瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">野生型 p53 (WT)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在[[去分化脂肪肉瘤]]等肿瘤中，TP53 基因本身是正常的，但由于 [[MDM2]] 基因扩增，导致 p53 蛋白被过度降解，功能受抑。这为使用 MDM2 抑制剂提供了精准治疗窗口。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：复活卫士的艰难尝试</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        靶向 TP53 的策略主要分为两类：针对突变型 p53 的“复活/结构修正”，以及针对野生型 p53 的“MDM2 阻断”。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复活突变型 p53 (Reactivation)：</strong>
            <br><strong>[[APR-246]] (Eprenetapopt)：</strong> 
            <br><em>机制：</em> 前药，在体内转化为 MQ（亚甲基奎宁环酮），共价结合 p53 核心结构域的[[半胱氨酸]]（Cys124/277），充当“分子伴侣”重塑蛋白质构象，使突变型 p53 重新折叠并恢复结合 DNA 的能力。
            <br><em>现状：</em> 曾获 FDA 突破性疗法认定用于 [[TP53突变MDS]]，但在 III 期临床中未能达到主要终点，目前正在探索联合疗法。
            <br><strong>COTI-2：</strong> 另一种正处于临床试验的小分子复活剂，针对多种突变类型。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阻断 MDM2 (针对野生型 p53)：</strong>
            <br><strong>Nutlins (如 [[Idasanutlin]], [[Milademetan]])：</strong>
            <br><em>机制：</em> 占据 MDM2 上结合 p53 的疏水口袋，阻止 MDM2 泛素化 p53，从而在 MDM2 扩增的肿瘤中恢复 p53 水平。
            <br><em>挑战：</em> 主要副作用是<strong>[[骨髓抑制]]</strong>（正常造血干细胞也依赖 MDM2 存活）和胃肠道毒性，限制了其临床剂量和依从性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因治疗：</strong>
            <br><strong>[[Gendicine]] (今又生)：</strong> 
            <br><em>机制：</em> 携带野生型 TP53 基因的重组人 5 型[[腺病毒]]。
            <br><em>地位：</em> 2003 年在中国获批用于[[头颈部鳞状细胞癌]]，是全球首个获批的基因治疗药物。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[基因组卫士]]：</strong> p53 的经典绰号，强调其维护基因组稳定性的核心功能。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[李-佛美尼综合征]]：</strong> TP53 生殖系突变导致的遗传性癌症综合征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MDM2]]：</strong> p53 的死对头和主要负调控因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[显性负效应]] (Dominant Negative)：</strong> 突变 p53 干扰野生型 p53 功能的现象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[p21]]：</strong> p53 下游执行细胞周期停滞的关键分子。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Lane DP. (1992).</strong> <em>Cancer. p53, guardian of the genome.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：概念基石。David Lane 正式提出了“基因组卫士”这一概念，精准概括了 p53 在监测 DNA 完整性中的核心角色，成为生物医学史上引用率最高的比喻之一。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Malkin D, Li FP, et al. (1990).</strong> <em>Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床发现。首次揭示了 TP53 生殖系突变是李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni Syndrome）的分子基础，建立了遗传性癌症与特定基因突变的直接联系。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. (1991).</strong> <em>p53 mutations in human cancers.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：突变图谱。Bert Vogelstein 等人首次系统性地总结了 p53 在各类人类肿瘤中的突变频率和分布，确立了其作为人类癌症中“突变之王”的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Vassilev LT, et al. (2004).</strong> <em>In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物突破。罗氏团队发现了 Nutlins，这是首个能有效阻断 MDM2-p53 蛋白相互作用的小分子，证明了通过非基因毒性手段激活野生型 p53 治疗癌症的可行性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [5] <strong>Freed-Pastor WA, Prives C. (2012).</strong> <em>Mutant p53: one name, many proteins.</em> <strong>[[Genes & Development]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制综述。哥伦比亚大学 Carol Prives 教授深入剖析了突变型 p53 的“功能获得性”（Gain-of-Function），指出突变 p53 不仅仅是丧失了抑癌功能，更是一个主动的致癌因子。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [6] <strong>Kastenhuber ER, Lowe SW. (2017).</strong> <em>Putting p53 in Context.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：现代综述。Scott Lowe 系统阐述了 p53 在不同组织、不同突变类型下的复杂功能网络，重新定义了我们对 p53 肿瘤抑制机制的理解（不仅仅是凋亡和周期阻滞）。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [7] <strong>Bykov VJ, et al. (2018).</strong> <em>Targeting p53 for cancer therapy.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗现状。全面总结了针对 p53 的治疗策略，特别是详细讨论了 APR-246 复活突变型 p53 的机制，是理解 p53 转化医学现状的必读文献。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TP53 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[MDM2]] • [[李-佛美尼综合征]] • [[细胞凋亡]] • [[APR-246]] • [[p21]] • [[ATM]] • [[DNA损伤]] • [[转录因子]] • [[肿瘤抑制因子]] • [[功能获得性]] • [[Idasanutlin]] • [[铁死亡]]
        </div>
    </div>

</div>