查看“T 细胞竭耗”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>T 细胞竭耗</strong>（T-cell Exhaustion, Tex）是 T 细胞在慢性感染或癌症等长期抗原刺激下，进入的一种独特的、渐进式的功能障碍状态。其特征在于 <strong>[[多重免疫检查点]]</strong>（如 PD-1, LAG-3, TIM-3）的持续高表达、效应功能（如 IL-2、TNF-α 分泌及杀伤活性）的阶梯式丧失，以及受 <strong>[[TOX]]</strong> 调控的独特表观遗传景观。竭耗状态不同于免疫无反应或衰老，它是一种机体为平衡持续免疫激活与组织损伤而采取的特殊适应性分化。在 <strong>[[过继性细胞治疗]]</strong> 领域，逆转竭耗是提升实体瘤治疗持久性的核心科学瓶颈。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">T 细胞竭耗 · 全景档案</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">T-cell Exhaustion (Tex) Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:T-cell_Exhaustion_Transcriptional_Icon.png|110px|竭耗 T 细胞多靶点抑制示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">竭耗相关表观重构模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">分子标志</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PD-1, LAG-3, TIM-3, CD39</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主控因子</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">TOX, NR4A, Eomes, NFAT</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代谢特征</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">线粒体失能, 糖氧酵解受阻</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键亚群</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">先驱型 (TCF1+) 与 终末型</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生化逻辑：由 TOX 介导的“分化陷阱”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        T 细胞竭耗是由复杂的转录网络和表观遗传重塑共同驱动的不可逆过程：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TOX 的表观锁定：</strong> 转录因子 <strong>[[TOX]]</strong> 是竭耗的决定性开关。它通过重塑染色质的可及性，锁定 PD-1 等抑制性受体的基因表达，并防止 T 细胞发生凋亡，使这些弱效细胞在 <strong>[[肿瘤微环境 (TME)]]</strong> 中长期存续。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>NFAT 伴侣失调：</strong> 在正常激活中，<strong>[[NFAT]]</strong> 与 <strong>[[AP-1]]</strong> 协同。但在持续抗原刺激下，NFAT 频繁独立入核，诱导 <strong>[[NR4A]]</strong> 家族表达，进一步强化竭耗相关基因的转录。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢崩溃：</strong> 随着竭耗加深，T 细胞表现出明显的线粒体功能障碍和 <strong>[[ROS]]</strong> 积累，由于 <strong>[[PI3K-Akt]]</strong> 信号的慢性超负荷，细胞失去了对关键营养物质的摄取效率。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">功能景观：竭耗亚群的异质性分层</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">分化亚群</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">表型特征 (Markers)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床响应潜力</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">先驱型 (Progenitor)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TCF1+, PD-1 (int)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高：</strong> 能够响应 PD-1 阻断并增殖分化。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">终末型 (Terminal)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TIM-3+, CD101+, PD-1 (hi)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>极低：</strong> 功能彻底丧失，且具有不可逆的表观锁定。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">转化医学：对抗“免疫疲劳”的干预范式</h2>
    [Image showing the prevention of CAR-T exhaustion by knocking out TOX and NR4A]
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准基因编辑：</strong> 利用 CRISPR 敲除 <strong>[[TOX]]</strong> 或 <strong>[[NR4A]]</strong> 家族基因。研究表明，此类基因修饰能使 <strong>[[CAR-T]]</strong> 维持在高效能状态，显著延缓终末分化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢记忆赋能：</strong> 结合 <strong>[[Akt 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[SHIP-1]]</strong> 调节剂，通过在体外扩增阶段诱导 <strong>[[Tscm]]</strong> 样表型，增加细胞回输后的存续寿命。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号动力学优化：</strong> 通过 <strong>[[4-1BB]]</strong> 共刺激结构域的设计，利用其温和且持久的 NF-κB 活化动力学，减少 T 细胞由于过度激活诱发的竭耗。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wherry EJ, et al. (2015).</strong> <em>Molecular Signature of CD8+ T Cell Exhaustion during Chronic Viral Infection.</em> <strong>Immunity</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究奠定了竭耗作为独立分化亚群的理论基础，并首次描绘了其转录全景图。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Alfei F, et al. (2019).</strong> <em>TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 TOX 作为竭耗“主开关”的分子细节，是表观遗传干预领域的核心突破。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Chen J, et al. (2019).</strong> <em>NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：明确了 CAR-T 进入终末竭耗状态的信号通路，为工程化改造提供了重要靶位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">T 细胞竭耗 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[TOX]] • [[PD-1 / PD-L1]] • [[NR4A 家族]] • [[T 细胞干性 (Stemness)]] • [[二代免疫检查点]] • [[肿瘤微环境重塑]] • [[NFAT 信号]]
        </div>
    </div>

</div>