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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Toll样受体</strong>（Toll-like Receptors，TLRs）是 <strong>[[固有免疫]]</strong> 系统中研究最深入、最经典的一类 <strong>[[模式识别受体]] (PRRs)</strong>。它们属于 I 型跨膜蛋白家族，在人类中包含 10 个成员（TLR1-10）。TLRs 的核心功能是识别病原体表面高度保守的分子结构——<strong>[[病原体相关分子模式]] (PAMPs)</strong>（如细菌的 <strong>[[脂多糖]]</strong>、病毒的 <strong>[[双链RNA]]</strong>）。一旦结合配体，TLRs 会招募胞内接头蛋白（如 <strong>[[MyD88]]</strong> 或 <strong>[[TRIF]]</strong>），激活下游的 <strong>[[NF-κB通路]]</strong> 和 <strong>[[干扰素调节因子]]</strong>，启动炎症风暴和抗病毒反应。2011 年诺贝尔生理学或医学奖被授予 TLRs 的发现者，以表彰其揭示了固有免疫激活的关键机制。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Toll样受体</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Toll-like Receptors (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="width: 100px; height: 100px; background-color: #e2e8f0; border-radius: 50%; margin: 0 auto; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">固有免疫的哨兵</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">分子属性</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">中文全称</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Toll样受体</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">家族成员</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">10种 (人), 12种 (鼠)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结构特征</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">LRR结构域 + [[TIR结构域]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要配体</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[LPS]], [[核酸]], 鞭毛蛋白</td>
                </tr>
                
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">信号转导</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心接头</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MyD88]], [[TRIF]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">下游效应</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[炎症反应]], I型[[干扰素]]</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分布位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">细胞膜 / [[内体]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">相关奖项</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #e11d48;">2011 诺贝尔奖</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">发现史：来自果蝇的惊叹</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TLR 的故事始于 <strong>[[果蝇]] (Drosophila)</strong>。1985 年，Christiane Nüsslein-Volhard 发现了一个控制果蝇背腹发育的基因，突变后导致畸形，她惊叹道：“Das ist ja toll!”（这太疯狂/太棒了！），因此将其命名为 <strong>Toll基因</strong>。
        <br>
        1996 年，Jules Hoffmann 发现 Toll 基因同时负责果蝇的抗真菌免疫。随后，Charles Janeway 和 Ruslan Medzhitov 发现了人类同源物（即后来的 TLR4），Bruce Beutler 最终证实 TLR4 是长期寻找的 <strong>[[内毒素]] (LPS)</strong> 受体。这一系列发现彻底改变了免疫学界“以淋巴细胞为中心”的传统观念。
    </p>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">家族成员：膜表面与内体的分工</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TLRs 依据其在细胞中的定位分为两大类，分别监控胞外和胞内的病原体。
    </p>

    

    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">受体</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 25%;">定位</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 50%;">识别配体 (PAMPs)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">TLR4</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">细胞膜</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">革兰氏阴性菌的 <strong>[[脂多糖]] (LPS)</strong>。需辅助分子 MD-2 和 CD14。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">TLR2</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">细胞膜</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">革兰氏阳性菌的 <strong>[[肽聚糖]]</strong>、脂蛋白。常与 TLR1 或 TLR6 形成异二聚体。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">TLR5</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">细胞膜</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">细菌的 <strong>[[鞭毛蛋白]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fff7ed;">TLR3</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff7ed;"><strong>[[内体]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff7ed;">病毒的 <strong>[[双链RNA]] (dsRNA)</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fff7ed;">TLR7 / TLR8</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff7ed;"><strong>[[内体]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff7ed;">病毒的 <strong>单链RNA (ssRNA)</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fff7ed;">TLR9</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff7ed;"><strong>[[内体]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fff7ed;">细菌或病毒的 <strong>[[CpG DNA]]</strong>（未甲基化）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">信号通路：MyD88 与 TRIF</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TLRs 激活后，通过胞内的 TIR 结构域招募接头蛋白，主要分为两条路径：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 15px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MyD88]] 依赖性通路：</strong> 被所有 TLRs（除 TLR3 外）使用。激活 <strong>[[IRAKs]]</strong> 和 <strong>TRAF6</strong>，最终激活 <strong>[[NF-κB]]</strong> 和 MAPK，导致促炎因子（IL-1, IL-6, TNF-α）的表达。这是快速的<strong>炎症反应</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TRIF]] 依赖性通路：</strong> 仅被 TLR3 和 TLR4 使用。激活 TBK1 和 IKKε，导致转录因子 <strong>[[IRF3]]</strong> 入核，诱导 I 型 <strong>[[干扰素]]</strong> (IFN-α/β) 的产生。这是关键的<strong>抗病毒反应</strong>。</li>
    </ul>

    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用：佐剂与靶点</h2>
    
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[疫苗佐剂]]：</strong> 现代疫苗常使用 TLR 激动剂来增强免疫原性。
                <br>• <strong>MPL (AS04)：</strong> <strong>TLR4</strong> 激动剂，用于 [[HPV疫苗]] (Cervarix)。
                <br>• <strong>CpG ODN：</strong> <strong>TLR9</strong> 激动剂，用于乙肝疫苗 (Heplisav-B)。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[脓毒症]] (Sepsis)：</strong> 细菌入血释放大量 LPS 激活 TLR4，导致 <strong>[[细胞因子风暴]]</strong>。TLR4 拮抗剂（如 Eritoran）曾进行临床试验，但遗憾未获成功。</li>
            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>[[肿瘤免疫]]：</strong> 局部注射 TLR7/8 或 TLR9 激动剂，旨在将免疫抑制的“冷肿瘤”转化为免疫活跃的“热肿瘤”。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. (1997).</strong> <em>A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：历史性文献。发现了人类 TLR4，证实了 Janeway 的 PRR 假说，连接了固有免疫与适应性免疫。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Poltorak A, et al. (1998).</strong> <em>Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：Bruce Beutler 团队的突破性发现，利用正向遗传学证实 TLR4 就是长期寻找的 LPS 受体。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Akira S, Takeda K. (2004).</strong> <em>Toll-like receptor signalling.</em> <strong>[[Nature Reviews Immunology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：该领域最权威的综述之一，详细解析了 TLR 家族及其复杂的下游信号网络。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            固有免疫识别网络 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上级分类</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[模式识别受体]] (PRRs) • [[固有免疫]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">关键配体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脂多糖]] (LPS) • [[双链RNA]] • [[CpG DNA]] • [[鞭毛蛋白]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">信号通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MyD88]] • [[TRIF]] • [[NF-κB通路]] • [[IRF3]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>