查看“V600K”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BRAF V600K</strong> 是 <strong>[[BRAF]]</strong> 基因中第二常见的致癌性驱动突变，约占所有 BRAF 突变黑色素瘤的 10 ％ 到 20 ％。该变异发生在激酶结构域的第 600 位密码子，表现为缬氨酸（Valine）被赖氨酸（Lysine）取代。与最常见的 <strong>[[V600E]]</strong> 突变显著不同，V600K 更多见于高龄及伴有<strong>慢性日晒损伤</strong>（CSD）的患者，临床表现通常更具侵袭性，且具有更高的 <strong>[[脑转移]]</strong> 发生率。在药理学层面，V600K 对 <strong>[[BRAF抑制剂]]</strong> 展现出确切的临床响应，但其分子构象差异使得其在长期生存获益与耐药演进上与 V600E 存在细微区别。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BRAF V600K · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Oncogenic Mutation Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:BRAF_Kinase_Domain_V600K.png|100px|BRAF V600K 突变结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">I 类突变 / 单体活化</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">所属基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[BRAF]]</strong> (7q34)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核苷酸变异</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">c.1798_1799GT>AA</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">氨基酸置换</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Val600Lys (V600K)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">673</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1097</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">突变分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">I 类 (单体强活化)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要癌种</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">皮肤黑色素瘤</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">伴随诊断</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">NGS / ddPCR</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：不依赖 RAS 的激酶过载</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF V600K 属于典型的 <strong>[[I类RAF突变]]</strong>。其分子致病逻辑在于破坏了激酶结构域的自抑制平衡，实现了“不需指令”的信号输出。
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>电荷模拟与构象翻转：</strong>
            <br>带正电荷的赖氨酸置换了疏水性的缬氨酸，这诱导了激活环（A-loop）的构象翻转，使其模拟了被上游磷酸化的活化状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>单体活化 (Monomeric Activity)：</strong>
            <br>不同于野生型 BRAF 必须通过 <strong>[[二聚化]]</strong> 激活，V600K 突变体可以以单体形式直接结合并磷酸化下游的 <strong>[[MEK1/2]]</strong>。这种独立性使其完全脱离了上游 <strong>[[RAS]]</strong> 信号的控制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路持续激活：</strong>
            <br>下游 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 被过量磷酸化后入核，启动包括 <strong>[[MYC]]</strong>、<strong>[[Cyclin D1]]</strong> 在内的促增殖基因转录，同时强烈抑制细胞凋亡。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：高日晒损伤下的侵袭表型</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF V600K 在流行病学和临床进展上展现出与 V600E 截然不同的独特性。
    </p>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">特征维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">BRAF V600K</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">BRAF V600E</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">发病人群特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高龄患者 (中位年龄 60 岁以上)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相对年轻患者</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">日晒关联度</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>慢性日晒损伤</strong> (CSD) 区域</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">间歇性日晒或非日晒部位</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">疾病侵袭性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脑转移率极高，LDH 水平易升高</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">标准侵袭性</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">靶向药应答 (PFS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缓解深度略浅，PFS 略短</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高度敏感，应答持久</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：双靶向封锁与免疫协同</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 V600K 的高侵袭性，目前的治疗共识强调“快速诱导、联合打击”。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>标准双靶治疗 (D+T)：</strong>
            <br>针对 V600K，临床标准一线方案仍是 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 联合 <strong>[[曲美替尼]]</strong>。虽然 V600K 患者的中位无进展生存期（PFS）在某些研究中略低于 V600E，但该联合方案仍能实现超过 50 ％ 的客观缓解率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂 (ICI)：</strong>
            <br>由于 V600K 常伴随较高的<strong>肿瘤突变负荷</strong>（TMB），部分研究显示该类患者对 <strong>[[PD-1抗体]]</strong> 联合 CTLA-4 抑制剂（如纳武利尤单抗 ＋ 伊匹木单抗）的响应可能优于 V600E 患者，是处理高负荷病灶的重要手段。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应对脑转移：</strong>
            <br>鉴于 V600K 的高脑转移倾向，使用具有高入脑活性的 <strong>[[恩考非尼]]</strong> 方案，或在靶向治疗基础上联合放射治疗，是临床管理的核心。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BRAF V600E]]：</strong> 家族中最主流的变异亚型，常作对照。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[慢性日晒损伤]] (CSD)：</strong> 诱发 V600K 基因损伤的环境核心因素。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[脑转移风险]]：</strong> V600K 患者预后管理的首要挑战。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[达拉非尼]]：</strong> 针对 V600K 临床实证最为充分的 BRAF 抑制剂。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MAPK级联]]：</strong> V600K 所驱动的核心致癌高速公路。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Sosman JA, et al. (2012).</strong> <em>Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑实证。首次大规模分析了维罗非尼在不同 V600 亚型（E vs K）中的生存获益差异，确立了 V600K 作为独立临床亚群的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>McArthur GA, et al. (2014).</strong> <em>Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM-3).</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：亚组解析。BRIM-3 研究的深度分析，明确指出 V600K 患者对单一 BRAF 抑制剂的响应期较短，从而推动了后续双靶联合方案的研究。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Long GV, et al. (2015).</strong> <em>Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo in BRAF V600E/K melanoma.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗标杆。COMBI-d 研究证明了联合抑制 MEK 是提升 V600K 患者生存的关键。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BRAF V600K · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[BRAF V600E]] • [[达拉非尼]] • [[曲美替尼]] • [[慢性日晒损伤]] • [[脑转移风险]] • [[MAPK通路]] • [[黑色素瘤]] • [[I类突变]]
        </div>
    </div>

</div>