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作为肿瘤血管生成的“总开关”，VEGF 不仅是靶向治疗的基石，更是当前**“免疫+抗血管”联合治疗**（如肝癌的 T+A 方案）的理论核心。本词条特别强调了 VEGF 在免疫抑制微环境中的角色，解释了为什么抗血管药物能增强 PD-1 抗体的疗效（即“血管正常化”理论）。

== 血管内皮生长因子 ==

'''血管内皮生长因子''' (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)，原名血管通透因子 (VPF)，是一种高度特异性的肝素结合糖蛋白。它是诱导血管生成 (Angiogenesis) 最关键的信号蛋白。

在肿瘤学中，VEGF 扮演着双重恶性角色：既通过刺激新血管生成为肿瘤输送氧气和营养，又通过诱导免疫抑制细胞（如 Tregs, MDSCs）的浸润，构建抑制性的肿瘤微环境。因此，抗 VEGF 疗法是现代抗肿瘤治疗的支柱之一<ref name="Ferrara_Science_1989" />。

== 家族成员与受体 ==
VEGF 家族包含多个异构体，各自结合不同的受体 (VEGFR) 发挥功能：

{| class="wikitable"
|+ VEGF 家族及其主要功能
|-
! 配体 !! 主要受体 !! 核心功能
|-
| '''VEGF-A''' || VEGFR-1, '''VEGFR-2''' || '''血管生成'''、血管通透性增加（主要治疗靶点）
|-
| '''VEGF-B''' || VEGFR-1 || 心脏血管形成，脂质代谢
|-
| '''VEGF-C''' || VEGFR-2, '''VEGFR-3''' || '''淋巴管生成''' (Lymphangiogenesis)，介导淋巴结转移
|-
| '''VEGF-D''' || VEGFR-2, VEGFR-3 || 淋巴管生成
|-
| '''PIGF''' || VEGFR-1 || 胎盘生长因子，病理状态下的血管生成
|}

* '''关键机制'''：大多数促血管生成信号是通过 '''VEGF-A''' 与内皮细胞表面的 '''VEGFR-2''' 结合，激活下游 RAS/RAF/MEK/ERK 通路介导的。

== 肿瘤微环境中的 VEGF ==
=== 1. 血管生成与正常化理论 ===

* '''恶性循环'''：肿瘤快速生长导致缺氧，诱导 HIF-1α 稳定并促进 VEGF 分泌。VEGF 诱导生成的肿瘤血管通常是结构紊乱、扭曲且高通透性的（Leaky vessels），这反而导致间质液压升高，阻碍药物和免疫细胞进入。
* '''血管正常化''' (Vascular Normalization)：这是抗 VEGF 治疗的核心理论之一。适度的抗 VEGF 治疗可以“修剪”不成熟的血管，使肿瘤血管恢复正常结构，从而改善肿瘤内的血流灌注和氧合，增强化疗药物和效应 T 细胞的递送效率<ref name="Jain_Science_2005" />。

=== 2. 免疫抑制作用 (与免疫治疗的关系) ===
VEGF 是一个强效的'''免疫抑制因子'''，这是“抗血管+免疫”联合治疗（如肝癌 T+A 方案）的生物学基础：
* '''抑制树突状细胞 (DC)'''：VEGF 阻断 DC 的成熟，使其无法有效呈递抗原。
* '''招募抑制性细胞'''：VEGF 促进调节性 T 细胞 (Tregs) 和髓源性抑制细胞 (MDSCs) 向肿瘤部位聚集。
* '''物理屏障'''：异常血管导致的间质高压物理上阻挡了 T 细胞的浸润<ref name="Motz_NatMed_2014" />。

== 临床应用：抗 VEGF 疗法 ==
针对 VEGF 通路的药物主要分为三类：

=== 1. 单克隆抗体 (Monoclonal Antibodies) ===
* '''[[贝伐珠单抗]]''' (Bevacizumab / Avastin)：
** 机制：特异性结合并中和循环中的 '''VEGF-A'''。
** 地位：全球首个抗血管生成药物。广泛用于结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等。
** 联合应用：'''“T+A”方案'''（[[阿替利珠单抗]] + 贝伐珠单抗）是目前晚期[[肝细胞癌]]的一线标准治疗，改写了肝癌十年无新药的历史<ref name="Finn_NEJM_2020" />。

=== 2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) ===
* '''机制'''：进入细胞内，竞争性结合 '''VEGFR''' 的 ATP 结合位点，阻断下游信号。
* '''代表药物'''：
** '''[[索拉非尼]]''' (Sorafenib)：多靶点（VEGFR, PDGFR, RAF），曾是肾癌和肝癌的金标准。
** '''[[仑伐替尼]]''' (Lenvatinib)：强效 VEGFR 1-3 抑制剂。与 [[帕博利珠单抗]] 联用（“可乐组合”）在肾癌和子宫内膜癌中疗效卓越。
** '''[[阿帕替尼]]''' (Apatinib)：中国原研，主要针对 VEGFR-2。

=== 3. 融合蛋白 (Fusion Proteins) ===
* '''阿柏西普''' (Aflibercept)：VEGFR 的胞外结构域与 IgG Fc 的融合蛋白，像“陷阱”一样捕获 VEGF-A, VEGF-B 和 PIGF。

== 不良反应 ==
抗 VEGF 治疗的副作用与其生理功能（维持血管内皮稳态）直接相关：
* '''高血压'''：最常见（发生率 >20%），因一氧化氮 (NO) 生成减少导致血管收缩。
* '''蛋白尿'''：因肾小球内皮窗孔受损。
* '''出血/血栓'''：破坏凝血平衡。
* '''伤口愈合延迟'''：围手术期需停药（通常术前术后各停 4-6 周）。

== 参看 ==
* [[肿瘤免疫治疗]]
* [[贝伐珠单抗]]
* [[缺氧诱导因子]] (HIF)
* [[肝细胞癌]]

== 参考文献 ==
<references>
<ref name="Ferrara_Science_1989">Ferrara N, Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. ''Biochem Biophys Res Commun''. 1989;161(2):851-858.</ref>

<ref name="Jain_Science_2005">Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. ''Science''. 2005;307(5706):58-62.</ref>

<ref name="Motz_NatMed_2014">Motz GT, Coukos G. Deciphering and reversing tumor immune suppression. ''Immunity''. 2013;39(1):61-73.</ref>

<ref name="Finn_NEJM_2020">Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. ''N Engl J Med''. 2020;382(20):1894-1905.</ref>
</references>

[[Category:生长因子]]
[[Category:肿瘤微环境]]
[[Category:药物靶点]]
[[Category:血管生物学]]