查看“WT1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>WT1</strong>（Wilms Tumor 1），编码一种具有四个锌指结构的转录因子，对泌尿生殖系统（肾脏和性腺）的胚胎发育至关重要。作为肿瘤学中著名的“双面人”，WT1 的角色高度依赖于组织环境：在<strong>[[肾母细胞瘤]] (Wilms Tumor)</strong> 中，它通常作为典型的<strong>肿瘤抑制基因</strong>发生失活突变；而在<strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong> 和多种实体瘤（如卵巢癌、胶质瘤）中，它却表现为<strong>癌基因</strong>特征，呈高表达状态并促进细胞增殖。由于其在多种恶性肿瘤中特异性高表达而在正常成体组织（除足细胞等少数组织外）中低表达，WT1 被美国国家癌症研究所 (NCI) 列为优先度极高的<strong>癌症免疫治疗抗原</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">WT1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:WT1_Zinc_Finger_Structure.png|100px|WT1 锌指结构结合 DNA]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">锌指转录因子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>WT1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Wilms Tumor 1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">11p13</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7490</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">12796</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P19544</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~52-54 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">功能分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">转录因子 / 肿瘤抗原</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：锌指结构与异构体平衡</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        WT1 蛋白的 C 端包含 4 个 C2H2 型锌指结构域，负责 DNA/RNA 结合；N 端则富含脯氨酸和谷氨酰胺，负责转录调节。其功能的复杂性主要源于两种关键的可变剪接事件：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KTS 插入 (+/- KTS)：</strong> 在第 3 和第 4 个锌指之间插入 3 个氨基酸（赖氨酸-苏氨酸-丝氨酸，KTS）。
            <ul style="margin-top: 5px; list-style-type: circle;">
                <li><strong>-KTS 型：</strong> 主要定位于核仁外，作为经典的<strong>转录因子</strong>，结合 DNA 启动子调控基因（如 EGFR, PDGF-A）的表达。</li>
                <li><strong>+KTS 型：</strong> 亲和力偏向 RNA，常与剪接因子共定位，参与转录后 RNA 加工。维持 +KTS/-KTS 的比例平衡对性腺发育至关重要。</li>
            </ul>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Exon 5 插入：</strong> 影响 N 端抑制域的功能。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重活性：</strong> 依据细胞环境和辅因子的不同（如 BASP1 或 Par-4），WT1 既可以是转录激活子，也可以是转录抑制子。在白血病中，WT1 常通过抑制抑癌基因（如 CDH1）或激活抗凋亡基因（如 BCL2）来发挥促癌作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从肾脏到血液</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        WT1 的临床意义在实体瘤和血液肿瘤中截然不同，且涉及特定的遗传综合征。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异/表达</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肾母细胞瘤 (Wilms Tumor)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">失活突变 / 缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">儿童最常见的肾脏恶性肿瘤。约 10-20% 的病例存在 WT1 突变。若伴有 11p13 缺失则导致 <strong>WAGR 综合征</strong>（Wilms瘤, 无虹膜, 泌尿生殖异常, 智力迟滞）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过度表达 / 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">WT1 在 >90% 的 AML 中高表达，是检测<strong>微小残留病 (MRD)</strong> 的重要分子标志物。约 10% 的 AML 携带 WT1 突变，通常提示<strong>预后不良</strong>，易复发。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Denys-Drash 综合征 (DDS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">错义突变 (锌指区)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要特征为严重的肾小球硬化（早发肾衰）、假两性畸形和高风险的 Wilms 瘤。突变通常导致 DNA 结合能力丧失但保留显性负效应。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Frasier 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">剪接位点突变 (Intron 9)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性导致 +KTS 异构体减少，破坏 +/-KTS 平衡。表现为性腺发育不全（XY 女性）和局灶节段性肾小球硬化，性腺母细胞瘤风险高。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：免疫治疗的理想靶点</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 WT1 是转录因子，位于细胞核内，传统的单克隆抗体无法触及。因此，治疗策略主要集中在能够识别胞内抗原的免疫疗法上。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WT1 肽疫苗：</strong> 如 <strong>[[Galinpepimut-S]]</strong> (GPS)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：利用 WT1 的特定多肽片段（如 HLA-A*02:01 限制性表位）免疫患者，激活体内的 CD8+ 和 CD4+ T 细胞，使其识别并杀伤高表达 WT1 的白血病细胞或实体瘤细胞。目前在 AML 维持治疗和间皮瘤中进行 III 期临床试验。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TCR-T 疗法：</strong>
            <br>利用基因工程技术修饰 T 细胞，使其表达高亲和力的 <strong>WT1 特异性 TCR</strong>（T 细胞受体）。这些 TCR 能识别肿瘤细胞表面 HLA 分子呈递的 WT1 肽段。这被认为是攻克实体瘤（如卵巢癌、肺癌）和复发性 AML 的前沿手段。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体 (TCR-mimic antibodies)：</strong>
            <br>开发能够识别 "HLA-WT1肽" 复合物的特殊抗体，模拟 TCR 的识别功能，引导免疫细胞杀伤肿瘤。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WAGR 综合征：</strong> 11p13 区域大片段缺失，包含 WT1 和 PAX6。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MRD (微小残留病)：</strong> AML 治疗后监测 WT1 转录本水平是预测复发的黄金指标。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤相关抗原 (TAA)：</strong> WT1 因其肿瘤特异性高表达而被评为顶级 TAA。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>足细胞 (Podocyte)：</strong> 成人体内极少数高表达 WT1 的正常细胞，是蛋白尿相关肾病的靶细胞。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Call KM, et al. (1990).</strong> <em>Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。成功克隆了位于 11p13 的 WT1 基因，证实其编码锌指蛋白，解开了肾母细胞瘤遗传基础的谜团。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Sugiyama H. (2010).</strong> <em>WT1 (Wilms' tumor gene 1): biology and cancer immunotherapy.</em> <strong>Japanese Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：杉山治夫教授是 WT1 免疫治疗的先驱。该综述详尽阐述了 WT1 作为泛癌种免疫靶点的生物学基础及疫苗开发的早期成果。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Pelletier J, et al. (1991).</strong> <em>Germline mutations in the Wilms' tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：确立了 WT1 生殖系突变与 Denys-Drash 综合征的因果关系，揭示了 WT1 在泌尿生殖发育中的关键作用。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Chapuis AG, et al. (2013).</strong> <em>Transferred WT1-reactive CD8+ T cells can mediate antileukemic activity and persist in post-transplant patients.</em> <strong>Science Translational Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：过继性细胞免疫治疗的重要突破。证明了体外扩增的 WT1 特异性 T 细胞回输给患者后能持久存在并发挥抗白血病效应。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Döhner H, et al. (2017).</strong> <em>Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床指南。正式将 WT1 突变列为 AML 风险分层的重要分子标志物，并强调了 WT1 表达量在 MRD 监测中的作用。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">WT1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[肾母细胞瘤]] • [[急性髓系白血病]] • [[TCR-T疗法]] • [[肿瘤疫苗]] • [[Denys-Drash综合征]] • [[MRD监测]] • [[锌指蛋白]] • [[WAGR综合征]]
        </div>
    </div>

</div>