CRISPR/Cas9

张锋（Feng Zhang）是 CRISPR 基因编辑革命中不可或缺的关键人物。尽管 2020 年诺贝尔化学奖授予了发现 CRISPR/Cas9 基础化学机制的 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna，但张锋作为Broad 研究所的核心科学家，率先攻克了将该技术应用于哺乳动物细胞（尤其是人类细胞）的技术壁垒。他通过优化核定位信号（NLS）和密码子，使得源自细菌的 CRISPR 系统能够在真核生物复杂的细胞核环境中高效工作。这一突破直接开启了 CRISPR 在基因治疗、药物筛选和人类疾病模型构建中的应用时代。因此，科学界普遍认为：Doudna 发现了“剪刀”，而张锋教会了人类如何使用这把“剪刀”来治疗疾病。

张锋 (Feng Zhang)

CRISPR 应用先驱 (点击展开)

                   张锋：从光遗传学到CRISPR

Broad Institute 核心成员

出生年份	1981年 (中国石家庄)
所属机构	MIT, Broad Institute
核心贡献	真核细胞基因编辑
其他成就	光遗传学, SHERLOCK
商业成就	Editas Medicine, Sherlock Bio
关键争议	CRISPR 核心专利权

核心贡献：跨越“原核”与“真核”的鸿沟

在 Doudna 发表论文（2012年6月）时，CRISPR 仅仅是一个在试管中被证明有效的生化反应。要将其转化为能够治疗人类疾病的工具，必须解决一个巨大的生物学难题：如何让一个源自细菌（原核生物，无细胞核）的蛋白，进入人类细胞（真核生物）复杂的细胞核，并在染色质紧密缠绕的环境中找到靶点？

技术难点	张锋的解决方案 (2013 Science)	意义
1. 进核难 (Nuclear Localization)	给 Cas9 蛋白加上了核定位信号 (NLS)，相当于给蛋白装上了“进核通行证”。	确保 Cas9 能接触到基因组 DNA。
2. 表达难 (Expression)	进行了密码子优化，将细菌偏好的遗传密码替换为人类细胞偏好的密码，并设计了嵌合 RNA 结构。	在人类细胞中实现了 Cas9 的高水平稳定表达。
3. 验证难 (Validation)	首次在人类和小鼠细胞中展示了精确的基因敲除和同源重组修复。	定义了 CRISPR 技术的临床应用潜力。

争议解析：为什么没有获得诺奖？

诺贝尔奖的逻辑：重“发现”轻“发明”

诺贝尔化学奖通常授予揭示自然界基本化学原理的“原创性发现” (Discovery)，而非后续的优化或应用“发明” (Invention)。
委员会观点： Doudna 和 Charpentier 在 2012 年的论文中首次证明了 Cas9 是一个可以被 sgRNA 引导的、可编程的 DNA 切割酶。这是“从 0 到 1”的科学原理突破。
张锋的角色： 尽管张锋在 2013 年（仅晚半年）发表了更具应用价值的真核细胞编辑成果，但这被视为基于 2012 年原理的“工程学验证”或“重要应用”。在诺奖委员会看来，没有张锋，其他人（如 George Church）迟早也会做出来；但没有 Doudna/Charpentier，这个机制可能至今未被揭示。

失之东隅，收之桑榆：专利战争

虽然错失诺奖，但张锋所在的 Broad 研究所赢得了更为关键的CRISPR专利战。
美国专利局（USPTO）裁定：Doudna 等人的专利仅涵盖“试管中或原核细胞”的编辑，而张锋团队拥有“真核细胞（包括人类）基因编辑”的优先权。
商业影响： 这意味着任何医药公司想要开发人类基因疗法，都必须向 Broad 研究所（张锋）支付专利费。因此，在商业价值和实际影响力上，张锋可能更胜一筹。

🧬 超越 Cas9：张锋的持续创新

张锋并没有停留在 Cas9 的功劳簿上，他继续开发了多个颠覆性工具，证明了他不仅仅是“改进者”，更是“开拓者”：

• CRISPR-Cas12a (Cpf1)： 发现了切割方式不同（产生粘性末端）的新系统，更适合基因插入。
• CRISPR-Cas13： 实现了对 RNA 而非 DNA 的编辑和敲低，不改变基因组，更安全。
• SHERLOCK： 基于 Cas13 的超灵敏核酸检测技术，在 COVID-19 疫情期间大放异彩。
• Fanzor (2023)： 首次在真核生物（藻类/真菌）中发现类似的基因编辑系统，有望摆脱细菌蛋白的免疫原性问题。

       学术参考文献
       

[1] Cong L, Ran FA, ..., Zhang F. (2013). Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013;339(6121):819-823.
[核心文献]：张锋团队的成名作。这篇论文与 George Church 的论文同期发表，标志着哺乳动物基因编辑时代的开始。

[2] Cohen J. (2020). The latest round in the CRISPR patent battle has an apparent winner, but the fight goes on. Science News.
[专利分析]：详细记录了 Broad 研究所与加州大学伯克利分校之间长达数年的专利纠纷细节。

[3] Lander ES. (2016). The Heroes of CRISPR. Cell. 2016;164(1-2):18-28.
[历史争议]：Eric Lander（Broad研究所所长）撰写的综述，试图通过强调张锋的贡献来重塑 CRISPR 的发现史，引发了学术界关于“历史修正主义”的巨大争议。

           人物评价：张锋 (Feng Zhang) · 知识图谱

同期竞争	George Church (哈佛) • Jennifer Doudna (伯克利)
早期贡献	光遗传学 (Optogenetics) - 与 Karl Deisseroth 合作开发
创立公司	Editas Medicine • Beam Therapeutics • Arbor Biotechnologies
行业地位	将 CRISPR 变为“技术”而非仅仅是“科学”的人