Rheb
Rheb（Ras Homolog Enriched in Brain）是一种高度保守的小型 GTP 结合蛋白，属于 Ras 超家族。Rheb 是 mTORC1 (Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1) 信号通路中不可或缺的近端激活因子。其活性状态受 TSC1/TSC2 复合物 的严格调控：TSC2 作为 GTP 酶激活蛋白（GAP），促使 Rheb 结合的 GTP 水解为 GDP，使其进入失活态。在 淋巴管肌瘤病 (LAM) 或结节性硬化症（TSC）中，TSC 基因的突变导致 Rheb 处于持续激活状态（GTP 结合态），进而驱动细胞不受控增殖、蛋白质合成增加及自噬受阻。
分子机制：mTORC1 激活的“点火装置”
Rheb 在细胞代谢和生长调控中扮演着二进制开关的角色，其在溶酶体膜上的定位和载能状态决定了 mTORC1 的开启。
- 分子构象循环： Rheb 在 GTP 结合态（Active）和 GDP 结合态（Inactive）之间转换。生长因子通过 PI3K/Akt 通路抑制 TSC1/TSC2 活性，从而保护 Rheb-GTP 不被水解。
- 溶酶体定位： Rheb 通过其 C 端的法尼基化（Farnesylation）修饰锚定在溶酶体膜上。氨基酸充足时，mTORC1 被招募至溶酶体，与 Rheb-GTP 物理结合，诱导 mTOR 激酶结构域的构象改变，激活其催化功能。
- 调控产物： 激活后的 Rheb-mTORC1 轴下调自噬水平，上调蛋白质、脂质和核苷酸的合成，通过磷酸化 S6K1 和 4E-BP1 实现对细胞生长的全局控制。
临床景观：Rheb 活性失控与相关疾病
| 病理事件 | 对 Rheb 的影响 | 临床后果 (2025 共识) |
|---|---|---|
| TSC1/2 失活突变 | Rheb-GTP 持续处于高水平，无法被水解。 | 结节性硬化症 (TSC)。 导致多脏器错构瘤，包括脑、肾（AML）和肺（LAM）。 |
| RHEB 功能增益突变 | 例如 Y35L 或 N153T 突变，使 Rheb 抵抗 TSC 的抑制。 | 见于某些肾癌及黑色素瘤病例。赋予肿瘤对低营养环境的极强适应力。 |
| 法尼基转移酶异常 | Rheb 无法定位至溶酶体膜。 | 导致 mTORC1 信号传导缺陷，研究显示其与发育迟缓相关。 |
治疗策略：抑制过度活跃的 Rheb-mTOR 轴
- 下游阻断（mTOR 抑制剂）： 西罗莫司 (Sirolimus) 及其类似物通过抑制 mTORC1，间接逆转 Rheb 活化带来的表型。这是目前 LAM 和 TSC 的一线标准方案。
- 法尼基转移酶抑制剂 (FTIs)： 由于 Rheb 的功能严格依赖其 C 端的异戊二烯化修饰以实现膜锚定，使用 FTIs（如 Lonafarnib）可阻止 Rheb 定位至溶酶体，从而阻断信号传导。
- 直接小分子 Rheb 抑制剂： 2024-2025 年间，针对 Rheb 活性口袋的新型变构抑制剂正在进行早期开发，旨在克服某些肿瘤对 mTOR 抑制剂产生的代偿性耐药。
关键关联概念
- mTORC1： Rheb 的直接效应复合物，细胞生长的“中央处理器”。
- TSC1/TSC2： Rheb 的核心负向调控因子。
- GTP 酶： Rheb 所属的分子开关类别。
- 溶酶体： Rheb 激活 mTORC1 的物理平台。
学术参考文献与权威点评
[1] Inoki K, et al. (2003). Rheb is a direct target of the TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling. Genes & Development.
[学术点评]：该文献确立了 TSC2-Rheb-mTOR 这一经典信号轴，是代谢与生长研究的基石。
[2] Tee AR, et al. (2003). Rheb activation of mTOR-dependent signaling: integration with the insulin pathway. Biological Chemistry.
[学术点评]：详尽描述了 Rheb 如何整合外部营养和生长因子信号来驱动 mTOR 活性。
[3] Grabiner BC, et al. (2014). A diverse array of cancer-associated mTOR mutations are hyperactivating and can confer rapamycin resistance. Cancer Discovery.
[临床关联]：揭示了 Rheb 通路中各种突变如何导致肿瘤恶化及其对现有药物的耐药性。