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临床生物化学/早期肾损伤的生化诊断
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{{Hierarchy header}} [[蛋白尿]]是[[肾脏]][[疾病]]的一个重要指标,在某些肾脏病早期,[[尿常规]]测定常为阴性,尿中[[蛋白质]]含量实际已有微量的增加。为早期发现肾脏疾病,必须做一些尿中微量[[蛋白]]的检测,以监测肾脏以及某些其它器官的功能状态,提供可靠的[[生化]]指标。随着[[免疫化学]]技术的发展,已能检测纳克/ml(ng/ml)水平的微量蛋白尿,对肾脏及肾脏有关疾病的早期诊断具有重要的意义。 尿微量蛋白是指常规定性或定量难以检出的一些[[尿蛋白]],其理化性质、合成部位、[[生理]]功能都各不相同。正常情况下,尿中这些蛋白质总含量仅为微克至[[毫微]]克水平,某些肾脏疾病或尿路其它部位分泌的蛋白可在[[病理]]乃至正常情况下出现于尿中。目前最常检查的有:[[白蛋白]](albumin,Alb)、[[转铁蛋白]](transferrin,Tf)、α<sub>1</sub>-[[微球蛋白]](α<sub>1</sub>-microglobulin,α<sub>1</sub>m)、β<sub>2</sub>-微球蛋白(β<sub>2</sub>-microglobulin,β<sub>2</sub>m)、[[溶菌酶]](lysozyme,LYS)、TH[[糖蛋白]](Tamm-Horsfallprotein,THP)、[[纤维蛋白]][[降解产物]](fibrindegradation products,[[FDP]])、C<sub>3</sub>、IgG、IgA、IgM、[[本周蛋白]](Bence-Jones protein,B-JP)、[[视黄醇]][[结合蛋白]](retinal binding protein,RBP)、N-乙酰-β-[[氨基葡萄糖]][[苷酶]](N-acetyl-β-D-glu-cosaminidase,[[NAG]])、[[碱性磷酸酶]](alkaline phosphatase,[[ALP]])、α<sub>2</sub>[[巨球蛋白]](α<sub>2</sub>-macroglobulin,α<sub>2</sub>-MG)等。 '''㈠[[肾小球]]性微量蛋白''' 尿微量蛋白检测目的在于早期发现肾脏疾病。肾小球滤过膜通透性增加和滤膜的静电屏障受损,使[[肾小球滤液]]中的蛋白质增加,若超过[[肾小管]][[重吸收]]的[[阈值]],尿中出现高分子蛋白,构成肾小球性蛋白。[[肾小管性蛋白尿]]包括Alb、IgG、IgA、IgM、C<sub>3</sub>、Tf、α<sub>2</sub>-MG等出现或增多,对各类肾小球病变具有特异性鉴别诊断价值。相对[[分子量]]大小反映肾小球滤膜通透性的改变程度,尿Ig检测有助于肾脏疾病分期及预后判断。 ⒈选择性蛋白尿 肾小球通透性改变可用选择性蛋白尿表示。选择性蛋白尿是指肾小球滤膜对[[血浆蛋白]]能否通过具有一定的选择性。相对分子量较大的蛋白质不易滤过,相对分子量较小的蛋白质较易滤过,即选择性滤过。尿中仅有少量大分子蛋白质排出,这些蛋白尿称为选择性蛋白尿。非选择性蛋白尿是指不论蛋白质相对分子量大小,以同样的速率滤过,此时尿中有大量大分子蛋白质排出。 蛋白尿选择性估计,在临床上一般有两种方法: ⑴选择性指数(selectiveproteinuria index,[[SPI]]):即测定IgG清除率与转铁蛋白清除率的比值。 {{图片|gopo3gbl.jpg|}} SPI<0.1者为选择性蛋白尿,>0.2者属非选择性蛋白尿。 ⑵测定尿中两种大小悬殊的蛋白质(如Tf与IgM或α<sub>2</sub>-MG):以其相对清除率对数与相对分子量对数绘制的直线斜率θ角来表示。通常先代入直线方程,求出直线斜率K,查三角函数表或计算θ角。θ>64°为选择性好,53°-64°为一般选择性,<53°为非选择性。 以上无论IgG、Tf、Alb的测定,由于高灵敏度、简单、稳定的[[酶联免疫]]法(ELISA)替代了放射免疫法(RIA)在临床的应用,为快速、准确的判断提供了可行性。 SPI可推测病理类型:蛋白尿选择性可反映肾小球滤过膜的通透性,在某种程度上与肾小球疾病的病理[[组织学]]改变有一定关系。可预测治疗反应及估计预后:选择性高者预后好,反之预后差。 ⒉白蛋白、[[免疫球蛋白]]测定应用ELISA法测定免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)及白蛋白(Alb),检出量可达到ng/ml水平,在肾脏病早期,尿常规阴性时,即肾小球滤膜通透性改变而肾小管未受累,尿中β<sub>2</sub>m和THP含量正常时,检测尿微量蛋白为肾小球病变的早期诊断提供线索。 尿微量蛋白的测定可推测肾小球病变的严重性。肾小球轻度病变时尿中Alb增高;当肾小球进一步受损时,尿IgG及IgA增高;肾小球严重病变时尿中IgM增高。尿中Alb及IgG出现提示病变向慢性过渡,尿中IgM出现对预测[[肾衰]]有重要价值。全身性疾病累及肾脏,尿中出现Alb及IgG作为肾小球受损的一个过筛试验,尿IgA增高可见于[[炎症]]性小管及间质性病变尿常规阴性者。 ⒊纤维蛋白降解产物(FDP)测定 任何原因所引起的体内[[凝血]]功能亢进,均可同时促发纤维蛋白溶解(纤溶)系统,以保持[[动态平衡]]。[[肾小球肾炎]]是一种[[免疫性]]损伤,在发病过程中存在着肾小球[[毛细血管]]局部凝血以及纤维蛋白沉着,继而导致纤溶亢进,尿纤维蛋白尿降解产物(FDP)生成增多。FDP属肽类碎片,正常人尿液中无FDP,尿FDP的出现意味着肾内有凝血和纤溶现象,也提示存在炎症,可用来鉴别[[肾炎]]和[[肾病]]。肾病患者尿中FDP阴性约占80%,肾炎患者尿FDP的含量往往与尿蛋白成正比,而肾病患者尿FDP和尿蛋白无明显关系。动态地观察尿FDP的变化,对[[肾移植]]后排斥反应的诊断也有一定意义。一般说来,肾移植后尿中FDP持续升高的,往往提示即将出现排斥反应。FDP的测定方法目前多采用[[免疫学]]方法。 '''㈡尿[[低分子量]]蛋白''' 尿低分子量蛋白是一组能自由通过肾小球滤过膜而在肾[[近曲小管]]全部吸收的蛋白。此[[组蛋白]]尿排量增加是肾近曲小管受损的标志。此组蛋白主要有视黄醇结合蛋白(RBP)、β<sub>2</sub>-微球蛋白(β<sub>2</sub>m)、α<sub>1</sub>-微球蛋白(α<sub>1</sub>m)、和Tamm-Horsfall蛋白(THP)。 ⒈β<sub>2</sub>-微球蛋白(β<sub>2</sub>m)测定 β<sub>2</sub>-微球蛋白(β<sub>2</sub>m)是一种相对分子量小的蛋白质,分子量为11800,主要由[[淋巴细胞]]产生,[[肿瘤细胞]]合成β<sub>2</sub>m的能力非常强。由于β<sub>2</sub>m相对分子量小,进入血循环的β<sub>2</sub>m可从肾小球自由滤过,约99.9%被近端小管重吸收,仅0.1%由终尿排出体外。β<sub>2</sub>m几乎全部在肾进行[[分解代谢]]而不会以原形重吸入血而影响浓度。肾病患者β<sub>2</sub>m合成速度比正常高4-7倍。 测定[[血清]]和尿液β<sub>2</sub>m目前主要用酶联免疫抑制试验。 [[肾小球滤过率]](GFR)及[[肾血流量]]降低,则血清β<sub>2</sub>m升高,β<sub>2</sub>m与GFR呈直线[[负相关]]。当肾小球滤过功能减退,β<sub>2</sub>m即开始上升,故测定血清β<sub>2</sub>m能较好地了解肾小球滤过功能,并且较血[[肌酐]]浓度增高更早、更显著;肾移植成功后血清β<sub>2</sub>m很快下降,甚至比血肌酐浓度下降更早,当发生排异[[反应时]],由于[[肾功能]]下降及排异引起的[[淋巴细胞增多]]而使β<sub>2</sub>m合成增加,血清β<sub>2</sub>m常升高,且往往较血肌酐升高早更明显。 尿液β<sub>2</sub>m升高是反应近端小管受损的非常灵敏和特异的指标:近端小管是β<sub>2</sub>m在体内处理的唯一场所,故近端小管受损时尿β<sub>2</sub>m浓度明显增加,说明肾小管重吸收障碍,称为肾小管性蛋白尿,以区别于以白蛋白为主的肾小球蛋白尿,可用来鉴别上、下[[尿路感染]]。上尿路感染时,尿β<sub>2</sub>m浓度明显增加,而下尿路感染时则正常。肾移植时无排异反应者,尿β<sub>2</sub>m不高,当出现急性排异反应,在排异期前数天即见尿β<sub>2</sub>m明显升高,在排异高危期定期测定有一定价值。在判断尿β<sub>2</sub>m升高的临床意义时,必须考虑血β<sub>2</sub>m浓度。在肾小球损伤、[[恶性肿瘤]]及[[自身免疫性疾病]]等致血清β<sub>2</sub>m明显升高,超过肾小管重吸收极限时,尿中β<sub>2</sub>m均增加。 ⒉α<sub>1</sub>-微球蛋白(α<sub>1</sub>m)α<sub>1</sub>-微球蛋白(α<sub>1</sub>m)是相对分子量为26000-33000的糖蛋白,由于该蛋白的产生较恒定,较容易透过肾小球滤过膜,滤过的绝大部分又被肾小管重吸收,且其测定不受尿pH等因素的影响,因此在肾脏病诊断方面被认为具有重要价值。 血α<sub>1</sub>m、β<sub>2</sub>m与血肌酐呈明显[[正相关]];尿α<sub>1</sub>m增高与肾小球滤过膜的通透性改变或肾小管重吸收改变有关。尿β<sub>2</sub>m是主要反映肾小管功能受损的指标,而肾小管对α<sub>1</sub>m重吸收障碍先于β<sub>2</sub>m,因此,尿α<sub>1</sub>m比β<sub>2</sub>m更能反映肾脏早期病变。 ⒊视黄醇结合蛋白(RBP) 视黄醇结合蛋白(RBP)是存在于[[血液]]中的一种低分子蛋白,相对分子量约为21000。在正常人当血液中的RBP一旦经肾小球滤过后,则在肾近曲小管重吸收,因此,正常人尿中RBP排量极少(约100μg/24h)。尿RBP排量升高能敏感的反映肾近曲小管的损害程度。 用双[[抗体]]夹心酶免疫法(ELISA)检测尿RBP含量,正常值为0.11±0.07mg/L,尿RBP排量与小管间质损害程度有明显相关,可作为监测病程,指导治疗和判断预后的一项灵敏的生化指标。 ⒋Tamm-Horsfall蛋白(THP)正常时THP是肾小管[[髓袢]]厚壁[[升支]]及远曲小[[管细胞]]合成和分泌的一种糖蛋白,它作为一隐秘[[抗原]]只存在于上述[[细胞膜]]上,而不暴露于[[免疫系统]]。当小管间质病变,THP漏入间质引起[[免疫反应]]产生抗THP抗体。尿中THP检测用于诊断、监测肾小管损伤(如毒物、肾移植排异反应)。[[肾实质]]病变、[[肾单位]]大量减少时尿中排出减少,单纯下尿路感染时排量正常。血中THP抗体高低可区别上下尿路感染,在[[急性肾盂炎]]时,血清THP抗体的IgG组份显著增高,而[[膀胱炎]]则无此现象。血清THP抗体IgG组份的测定有助于[[泌尿道感染]]的定位。 '''㈢尿酶的检测''' 正常尿含酶量极少,肾脏疾患时血液中以及肾组织中的某些酶可在尿中出现,从而使尿[[酶活性]]发生改变,这些改变和肾脏病变有关。目前已知尿酶有40多种,认为对肾脏疾病较有诊断价值的尿酶约有10多种,主要有:[[乳酸脱氢酶]](lactate dehydrogenase,[[LDH]])、碱性磷酸酶(ALP)、[[亮氨酸]]氨基[[肽酶]](leucine aminopeptidase,[[LAP]])等属于反映[[代谢]]的酶;溶菌酶(LYS)、β-[[葡萄糖]]苷酸酶(β-glucuronidase,β-GLU)、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等为[[溶酶体]]的酶;γ-[[谷氨酰转肽酶]](γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)和[[丙氨酸]]氨基肽酶(alanine aminopeptidase,AAP)是反映近端肾小管刷状缘功能的酶。 ⒈乳酸脱氢酶(LDH)是一种[[糖原]]醇解酶,相对分子量120000,广泛存在于各种器官、组织细胞及体液中。70%肾疾患者尿LDH均可升高,故缺乏特异性,主要用于随访肾实质病变的进展。 ⒉溶菌酶(LYS)相对分子量为15000,可从肾小球自由滤过,几乎全部被肾小管重吸收,故尿中含量极微(<2μg/ml)。在[[肾盂肾炎]]和肾小管-间质性疾病,由于肾小管重吸收[[功能障碍]],尿LYS明显升高而血清浓度正常。肾移植后发生排异反应时,尿LYS亦升高。 ⒊N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG) NAG是一种溶酶体酶,相对分子量约130000-140000,广泛分布于各组织中,血液中的NAG因相对分子量大,不能经肾小球滤过,肾小球功能正常时,尿中NAG不是来自[[血浆]]。肾组织特别是肾小管[[上皮细胞]]含有丰富的NAG,其浓度远高于[[输尿管]]及下[[尿道]],一般认为尿中NAG活性增高可作为[[肾损伤]]的标志。测定尿NAG常能发现早期的[[肾毒性]]损害。肾移植急性排异反应时,尿NAG常明显升高,甚至早于肾功能的改变。 ⒋丙氨酸氨基肽酶(AAP) AAP是一种刷状缘酶,相对分子量为240000,不能经肾小球滤过。尿中AAP主要来自近端小管上皮细胞,任何原因致近端小管损伤均可致尿AAP增高,其增高常缺乏特异性,目前多用于监测药物等引起的肾毒性反应。 ⒌β-葡萄糖苷酸酶(β-GLU)尿中β-GLU主要来自肾小管和[[膀胱]]上皮细胞的溶酶体。相对分子量为230000。尿中β-GLU不受血清β-GLU影响,尿β-GLU在活动性肾盂肾炎和活动性肾小球肾炎时中度升高,[[急性肾小管坏死]]、肾移植急性排异时显著升高。亦可区别良恶性肿瘤,90%恶性肿瘤患者尿β-GLU升高。 ⒍γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)γ-GT存在于许多组织中,以肾脏中含量最高,主要在近曲小管刷状缘。正常人尿γ-GT较血清高2-6倍,是肾功能指标之一。多数肾小球肾炎γ-GT增高,[[慢性肾盂肾炎]]γ-GT正常,[[肾肿瘤]]γ-GT含量小于正常肾脏,肾移植排异时γ-GT升高。 ⒎亮氨酸氨基肽酶(LAP)LAP在人体各组织中广泛存在,在毒性物质或疾病影响到富含LAP的近端小管时,尿LAP活性最高。肾小球[[基底膜]]通透性增高、肾小管上皮细胞损害、药物致[[中毒]]性[[肾损害]]和肾肿瘤时LAP增高。[[肿瘤]]治疗后尿LAP增高提示肿瘤复发。对210例各种肾脏病例进行分析,发现LAP阳性率最高。 ⒏碱性磷酸酶(ALP)正常人尿液中ALP主要来自肾小管上皮细胞,当肾小球滤过功能障碍、[[肾缺血]]、肾小管上皮细胞[[坏死]]或过度脱落时,尿中ALP即可显著增高。ALP可作为药物性肾损害的早期诊断指标。 在这些尿酶中间以尿NAG在尿中比较稳定,检测方法相对简易,检测值可靠,并较其它尿酶更敏感地反应肾脏病变。LYS、NAG、β-GLU等测定均可反映近端肾小管的损伤,LYS主要反映重吸收功能的缺陷或损伤;NAG、β-GLU主要反映其急性损伤,是病变活动的灵敏指标。尿酶的检测应注意:各种体内[[外因]]素均会影响结果,如[[标本]]贮存或冰冻、尿液本身pH、稀释浓缩状态、尿中成分以及患者用药的影响。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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