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临床生物化学/甲状腺功能紊乱的生化诊断
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{{Hierarchy header}} '''㈠[[血清]][[甲状腺激素]]测定''' 前已提及,T<sub>3</sub>、T<sub>4</sub>在血中均99%以上和TBG等[[血浆蛋白结合]],游离部分更能可靠反映甲状腺激素的[[生物]]活性,因此,血清甲状腺激素测定包括总T<sub>3</sub>(TT<sub>3</sub>)、总T<sub>4</sub>(TT<sub>4</sub>)、游离T<sub>3</sub>(FT<sub>3</sub>)和游离T<sub>4</sub>(FT<sub>4</sub>)测定。此外,为排除[[血浆蛋白结合率]]改变的影响,尚有测定甲状腺激素结合比值(<sup>131</sup>I-T<sub>3</sub>树脂摄取率)、游离T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>指数等方法。 ⒈血清TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>及FT<sub>4</sub>、FT<sub>3</sub>测定 由于即便TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>在[[血液]]中亦仅微量存在,T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>本身又具有一定[[抗原性]],因此对四者的检测目前均用[[免疫化学]]法。TT<sub>3</sub>、TT<sub>4</sub>早期多用<sup>125</sup>I标记T<sub>3</sub>或T<sub>4</sub>的放射免疫法测定,现在用多相[[酶联免疫]]法(ELISA)、均相酶放大[[免疫]]法(EMIT)及数种荧光免疫法分别测定血清TT<sub>4</sub>或TT<sub>3</sub>的技术已广泛应用,并能实现自动化检测。测定FT<sub>4</sub>、FT<sub>3</sub>以平衡[[透析]]前后免疫化学测定法为标准参考方法,但本法耗时且成本高。在临床实验室中采用的是非透析免疫化学测定。在测定TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>时,血清需用8-[[苯胺]]-1-[[萘磺酸]](ANS)及[[巴比妥]][[缓冲液]]等[[预处理]],使与血浆蛋白结合的T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>[[解离]]出再测定。FT<sub>4</sub>或FT<sub>3</sub>[[抗体]]结合的标记T<sub>4</sub>或T<sub>3</sub>类似物法;亦有采用抗体标记法;还有将相应抗体固定于测定池壁上,待血清中FT<sub>4</sub>或FT<sub>3</sub>与其结合后,除去血清再加入标记FT<sub>4</sub>或FT<sub>3</sub>,根据竞争性结合原理,测定血清中FT<sub>4</sub>或FT<sub>3</sub>的“两步法”。 血清TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>浓度受血中TBG水平影响。TBG正常者,不同年龄段TT<sub>4</sub>及TT<sub>3</sub>水平亦有较大差异,其正常值参考范围见表12-1。 FT<sub>4</sub>及FT<sub>3</sub>由于血清浓度甚低,受检测方法、[[试剂盒]]质量、实验室条件等的影响显著,文献报告正常值差异大。FT<sub>4</sub>平均为19-30pmol/L(1.5-3ng/dl),FT<sub>3</sub>为6.0-11.4pmol/L(0.39-0.74ng/dl)。 血清TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>及FT<sub>4</sub>、FT<sub>3</sub>在[[甲亢]]和甲减的诊断、病情严重程度评估、疗效监测上均有价值。但影响上述指标的因素较多,除测定中的各种因素外,还受[[血浆]]TBG浓度、多种非[[甲状腺]]功能紊乱[[疾病]]、抗甲亢药或甲状腺激素治疗等的影响。正常成人血清TBG浓度为15-34mg/L,当TBG升高或降低时,TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>亦相应升高或降低。[[雌激素]]及含雌激素[[避孕药]]、[[病毒性肝炎]]、[[妊娠]]、遗传性高TBG症等时,血清TBG增多;而[[雄激素]]、[[糖皮质激素]]、[[肾病综合征]]、各种原因致[[蛋白]][[营养不良]]及[[应激]]状态等,均可使血清TBG减少。而严重心、肝、肾疾患,使用[[抗心律失常药]][[乙胺碘呋酮]]等脱碘酶抑制剂,可因影响T<sub>4</sub>在外周组织脱碘[[代谢]]成T<sub>3</sub>及rT<sub>3</sub>,使TT<sub>4</sub>、FT<sub>4</sub>升高,TT<sub>3</sub>、FT<sub>3</sub>减少,T<sub>3</sub>/T<sub>4</sub>比值下降。此外,各种影响血浆[[白蛋白]]浓度的因素,除可改变T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>与白蛋白结合率外,尚可因TT<sub>4</sub>及TT<sub>3</sub>免疫法测定的抗体,系用T<sub>3</sub>或T<sub>4</sub>与白蛋白结合后免疫动物制取的,故亦可影响测定。因此,在评价甲状腺激素测定结果时,应考虑上述因素的影响。从理论上讲,FT<sub>4</sub>及FT<sub>3</sub>,特别是后者,较少受影响TBG浓度及T<sub>4</sub>脱碘为T<sub>3</sub>因素干扰,且为甲状腺激素能发挥生物效应的主要形式,更有意义。但由于前述影响FT<sub>4</sub>、FT<sub>3</sub>测定可靠性原因及未普遍开展,故临床仍多用TT<sub>4</sub>及TT<sub>3</sub>测定。为减少TBG改变时TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>测定结果的影响,可考虑采用下列方法校正。 表12-1 不同年龄血清TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>正常参考值 {| class="wikitable" | | 脐血 | [[新生儿]] | [[婴儿]] | 1-5岁 | 6-10岁 | 11-60岁 | >60岁男 | >60岁女 |- | TT<sub>4</sub>(nmol/L) | 101-169 | 130-273 | 91-195 | 95-195 | 83-173 | 65-156 | 65-130 | 72-136 |- | TT<sub>3</sub>(nmol/L) | 0.5-1.1 | 1.4-2.6 | 1.4-2.7 | 1.5-4.0 | 1.4-3.7 | 1.8-2.9 | 1.6-2.7 | 1.7-3.2 |} 注:换算为μg/dl的惯用单位换算因子TT<sub>4</sub>为0.077、TT<sub>3</sub>为0.065 ⒉甲状腺激素结合比值(thyroidhormone-binding ratio,THBR)试验旧称T<sub>3</sub>树脂摄取率(T<sub>3</sub>resin uptake ratio,T<sub>3</sub>RUR)试验。其原理为血清中的T<sub>4</sub>与TBG的结合较T<sub>3</sub>牢固,因此在血清中加入过量<sup>125</sup>I-T<sub>3</sub>,<sup>125</sup>I-T<sub>3</sub>将只能与未被T<sub>4</sub>及T<sub>3</sub>结合的游离TBG结合,以树脂或[[红细胞]]摄取游离的<sup>125</sup>I-T<sub>3</sub>后计量,与正常标准血清比较,可计算出待测血清的THBR。THBR可间接反映TT<sub>4</sub>及TBG浓度,当血清TBG浓度正常时,TT<sub>4</sub>及TT<sub>3</sub>与THBR平行。正常参考值为0.98-1.00。 ⒊游离T<sub>4</sub>指数(free T<sub>4</sub>index,FT<sub>4</sub>I)和游离T<sub>3</sub>指数(free T<sub>3</sub>index,FT<sub>3</sub>I)根据TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>和THBR结果,分别按FT<sub>4</sub>I=TT<sub>4</sub>×THBR及FT<sub>3</sub>I=TT<sub>3</sub>×THBR计算得。TT<sub>4</sub>以μg/dl表示时,FT<sub>4</sub>I正常值参考范围为2.2-14.0;TT<sub>3</sub>以ng/dl表示时,FT<sub>3</sub>I正常值参考范围为130-165。非甲状腺功能紊乱者,TBG增多或减少,TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>虽亦相应升高或降低,但同时THBR却会向相反方向变动,因而FT<sub>4</sub>I及FT<sub>3</sub>I不会有明显改变。而甲亢、甲减者的TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>异常不是TBG改变的结果,THBR亦将有同样的变化,故FT<sub>4</sub>I及FT<sub>3</sub>I将改变更显著。FT<sub>4</sub>I及FT<sub>3</sub>I可在一定程度上校正TBG改变所致TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>变化,近似反映FT<sub>4</sub>、FT<sub>3</sub>水平。其中FT<sub>3</sub>I对甲亢诊断符合率高,FT<sub>4</sub>I对甲减的诊断较有价值。 '''㈡甲状腺分泌调节功能测定及意义''' ⒈[[促甲状腺激素]]([[TSH]])检测TSH均用免疫化学法测定。早年由于试剂盒灵敏度不能达到临床要求,限制了其推广应用。90年代以来,许多第三代商品化试剂盒的“功能性灵敏度”(相当于20%批间C.V的TSH浓度)已可达0.01-0.02mU/L,足以满足临床检测要求,故血清TSH测定已成为甲状腺功能紊乱的常规临床[[生化]]手段。其正常值参考范围为:脐血3-12mU/L,儿童0.9-8.1mU/L,60岁以下成人2-10mU/L,60岁以上者男女性分别为2-7.3mU/L和2-16.8mU/L。TSH水平不受TBG浓度影响,亦较少受影响TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>的多种非甲状腺疾病的干扰。单独或配合甲状腺激素测定及动态功能试验,对甲状腺功能紊乱及病变部位诊断上很有价值。美国临床[[内分泌学]]会及许多国家学者均推荐将TSH测定作为甲状腺功能紊乱[[实验室检查]]的首选项目。 甲状腺性甲减者,TSH水平升高,但甲状腺激素水平低于同龄正常值下限;甲状腺激素[[受体]]缺陷及存在T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>[[自身抗体]]时,TSH和甲状腺激素均升高;而TSH及甲状腺激素均低下者,多为[[下丘脑]]性[[TRH]]分泌不足或压迫TSH[[分泌细胞]]的[[垂体]][[催乳素瘤]]等所致的[[继发性]]甲减。甲状腺性甲亢者,甲状腺激素升高而TSH低下;若二者水平均高,提示为垂体TSH分泌细胞[[腺瘤]]或[[异源性]]TSH分泌[[综合征]]所致甲亢。但TSH分泌存在[[昼夜节律]],血液峰值出现在夜间10-11点,谷值见于上午10点左右,二者差别可达2-3倍。因此在决定取样时间及结果解释时,必须考虑这点。此外下列非甲状腺功能紊乱情况可影响TSH分泌:乙胺碘呋酮、大剂量无机碘等含I<sup>-</sup>药剂及锂盐的长期应用、[[缺碘]]地区居住、[[阿狄森病]]等,可致TSH分泌增多;而活动性[[甲状腺炎]]、急性[[创伤]]、[[皮质醇增多症]]及应用大剂量糖皮质激素、全身性危重疾病、慢性[[抑郁症]]等[[精神失常]],可使TSH水平降低。 ⒉甲状腺功能动态试验 ⑴[[放射性碘]]摄取试验:利用甲状腺的聚碘功能,给受试者一定剂量<sup>131</sup>I后,测定甲状腺区的[[放射性]]强度变化,以甲状腺摄取碘的速度和量(摄取率)间接反映甲状腺合成分泌T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>能力。甲亢者将出现对<sup>131</sup>I摄取速度加快(峰前移)及量增多(摄取率提高),甲减者则峰平坦且摄取率下降。但本法易受富碘食物、含碘药物、缺碘、[[单纯性甲状腺肿]]等影响并且较粗糙,现已少用。但若同时扫描发现边缘模糊的“冷[[结节]]”可有助[[甲状腺癌]]的诊断。 ⑵甲状腺激素抑制试验:正常者,甲状腺激素对下[[丘脑]]-垂体-甲状腺轴有敏感的负反馈调节作用,甲亢者因长期处于高甲状腺激素水平作用下,对外源性甲状腺激素的反应弱。在连续给予T<sub>4</sub>或T<sub>3</sub>一周前后,分别测定<sup>131</sup>I摄取率。正常人和伴<sup>131</sup>I摄取率高的缺碘者和单纯性甲状腺肿者,甲状腺<sup>131</sup>I摄取率将抑制达50%以上,甲亢者则变化不大,抑制率<50%。 ⑶TRH兴奋试验:TRH可迅速刺激[[腺垂体]]释放贮存的TSH,因此分别测定[[静脉注射]]200-500μg TRH前及注射后0.5h血清TSH,可反映垂体TSH贮存能力。正常人基础值参考范围见前,注射TRH后,儿童TSH可升至11-35mU/L,男性成人达15-30mU/L,女性成人达20-40mU/L;或正常男性可较基础值升高约8mU/L,女性升高约12mU/L。甲状腺性甲亢病人不但TSH基础值低,并且垂体TSH贮存少,注射TRH后血清TSH无明显升高(<2mU/L);异源性TSH分泌综合征性甲亢,TSH基础值高,并且因其呈自主性分泌,所以对TRH无反应;[[垂体腺瘤]]性甲亢虽然TSH基础值高,TRH兴奋试验可呈阳性,但藉[[临床表现]]及TT<sub>4</sub>、TT<sub>3</sub>测定等,不难与甲减鉴别。甲状腺性甲减时,TSH基础值升高,TRH兴奋后升高幅度多比正常人大;下丘脑性及垂体性甲减者,虽然二者TSH基础值均低,但后者对TRH兴奋试验几无反应,而前者可有延迟性反应,即若注射TRH后除0.5h外,还分别在1及1.5h取血测定TSH,其峰值约在1或1.5h时出现。TRH兴奋试验较其他动态功能试验省时、安全、影响因素少,又可同时完成TSH基础水平测定,在病变部位的诊断上有较大意义。现认为是甲状腺功能紊乱的临床生化检测项目中最有价值和可靠的。 '''㈢其他方法''' ⒈[[基础代谢率]](basicmetabolic rate,BMR)测定BMR早年曾广泛用于甲状腺激素功能紊乱的诊断,但影响因素众多,不可靠,现已少用。 ⒉自身抗体检测现已肯定某些甲状腺功能紊乱与[[自身免疫]]反应有关。多数[[弥漫性甲状腺肿]]伴甲亢病人血清中存在多种[[抗甲状腺]][[细胞成分]]的自身抗体,包括长效甲状腺刺激物(long-acting thyroid stimulator,LATS)、[[甲状腺刺激免疫球蛋白]](thyroid-stimulating immunoglobulin,TSI)等。其中TSI除可保护LATS免受血清中相应抗体中和外,本身亦可和TSH竞争与[[胞膜]]上受体结合,产生持久TSH样作用,约在95%的Graves病人中可检出。检测TSI可用于其他方法无法确诊的Graves病的辅助诊断,也用作评估疗效和预后的指标。 ⒊血清rT<sub>3</sub>测定前面甲状腺激素代谢中已介绍,rT<sub>3</sub>为T<sub>4</sub>在外周组织脱碘的产物,虽然生物活性很低,但其代谢慢,血清浓度男女间无差异,有人主张检测血清rT<sub>3</sub>用于甲状腺功能紊乱的诊断及疗效评估。正常人血清rT<sub>3</sub>浓度参考范围为0.6-0.77nmol/L(40-50ng/dl)。甲亢者rT<sub>3</sub>明显升高,平均可达103ng/dl;甲减者大多伴有rT<sub>3</sub>下降,特别是[[胎儿]]及新生儿,T<sub>4</sub>主要代谢为rT<sub>3</sub>,下降更明显。但影响rT<sub>3</sub>水平的因素较多,很多非甲状腺功能紊乱疾病、酸碱失调、多种药物均可改变血清rT<sub>3</sub>水平。因此其诊断价值尚有待进一步证实。 表12-2小结了常见甲状腺功能紊乱时,主要临床生化检测的改变,供参考。 表12-2 常见甲状腺功能紊乱主要临床生化检测所见 {| class="wikitable" | 项目 | colspan="4" | [[甲状腺功能亢进症]] | colspan="3" | [[甲状腺功能减退症]] |- | Graves病 | 甲状腺腺样瘤 | 垂体腺瘤 | 异源性 | 甲状腺性 | 垂体性 | 下丘脑性 | |- | 血清甲状腺激素 | 升高 | 升高 | 升高 | 升高 | 降低 | 降低 | 降低 |- | 血清TSH | 降低 | 降低 | 升高 | 升高 | 升高 | 降低 | 降低 |- | TRH兴奋试验<sup>*</sup> | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | [[强阳性]] | 阴性 | 延迟反应 |} <nowiki>* 以TSH为观察指标</nowiki> {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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