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临床生物化学/钙、磷代谢及其调节
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{{Hierarchy header}} '''(一)血钙与血磷''' ⒈血钙血钙几乎全部存在于[[血浆]]中,正常人血钙波动甚小,保持于2.25-2.75mmol/L(10±1mg/dl或4.5-5.5mEq/L)。血浆钙分为可扩散钙和非扩散钙两大类。非扩散钙是指与[[蛋白质]](主要是[[白蛋白]])结合的钙,约占血浆[[总钙]]的40%,它们不通透[[毛细血管]]壁,也不具有前述[[生理]]功用。 血浆(清)钙的60%是可扩散钙,其中一部分(占血浆总钙的15%)是复合钙,即是与[[柠檬酸]]、重碳酸根等形成不解离的钙。发挥血钙生理作用的部分是离子钙,占总钙的45%,非扩散钙与离子钙之间可以互相转化。临床上常测定[[血清]]总钙量以观察血清离子钙的变化情况,方法简便。但由于非扩散钙部分可随[[血清白蛋白]]浓度的增减而改变,即同时引起血清总钙含量的增减,但不影响血清离子钙的浓度。目前已可应用离子选择[[电极]]等方法直接测定血清中离子钙的浓度,其正常参考值为0.94-1.26mmol/L。 血清pH值对血钙浓度有显著影响,[[酸中毒]]时[[蛋白]]结合钙向离子钙转化;[[碱中毒]]时,血浆离子钙浓度降低,此时虽血浆总钙含量无改变,亦可出现[[抽搐]]现象。 ⒉血磷[[血液]]中的磷以[[有机磷]]和[[无机磷]]两种形式存在。有机磷酸酯和[[磷脂]]存在于[[血细胞]]和血浆中,含量甚大,血磷通常是指血浆中的无机磷,正常人血浆无机磷含量为成人1.1-1.3mmol/L(3.5-4.0mg/dl),[[婴儿]]为1.3-2.3mmol/L(4-7mg/dl),血浆无机磷酸盐的80%-85%以HPO<sub>4</sub><sup>2-</sup>的形式存在,其余为H<sub>2</sub>PO<sub>4</sub><sup>-</sup>,PO<sub>4</sub><sup>3-</sup>仅含微量。 血浆磷的浓度不如血浆钙浓度稳定,[[新生儿]]血磷约为1.8mmol/L(5.5mg/dl),6个月婴儿可升高至2.1mmol/L(6.5mg/dl)。此后随年龄增长又逐步下降,15岁时达成人水平。儿童时期血磷高是由于儿童处于成骨旺盛期,[[碱性磷酸酶]]活性较高所致。成年人血磷也有一定的生理变动,进食、摄糖、注射[[胰岛素]]和[[肾上腺素]]等情况下,由于细胞内磷的利用增加,也可引起血磷降低。血钙与血磷之间也有一定的浓度关系,正常人钙、磷浓度(mg/dl)的乘积在36-40之间,[[病理]]条件下此值可高于40或低于36。 '''(二)钙磷代谢及其调节''' ⒈钙、磷的吸收与[[排泄]]正常成人日摄入钙量在0.6-1.0g之间。发育期儿童、少年、孕妇及授乳妇女需较多的钙。食物钙主要含于牛奶、乳制品及果菜中。钙主要在[[十二指肠]]吸收,成人每日可吸收0.1-0.4g,钙吸收主要是在活性[[维生素D]]<sub>3</sub>调节下的主动吸收。肠管pH明显地影响钙的吸收,偏碱时可以促进[[Ca]]<sub>3</sub>(PO<sub>4</sub>)<sub>2</sub>的生成,因而能减少钙的吸收。[[乳酸]]、氢基酸及胃酸等酸性物质有利于Ca<sub>3</sub>(H<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>)<sub>2</sub>的形成,因此能促进钙的吸收。食物中的草酸和[[植酸]]可与钙形成不溶性盐,影响钙的吸收。食物中钙磷比例对吸收也有一定影响,Ca:P=2:1时吸收最佳。 钙通过肠管及[[肾排泄]]。由[[消化道]]排出的钙一部分是未吸收的食物钙,另一部分是肠管分泌的钙(每日可达600mg),分泌的钙量可因摄入高钙膳食而增加,严重[[腹泻]]排钙过多可导致缺钙。经肾排泄的钙占体内总排钙量的20%。每日由[[肾小球]]滤出约10g钙,其中约一半在[[近曲小管]]被[[重吸收]],1/5在[[髓袢]]升段被吸收,其余在远曲小管和集合管被吸收,尿中排钙量只占滤过量的1.5%(约150mg)。尿钙的排出量受血钙浓度的直接影响,血钙低于2.4mmol/L(7.5mg/dl)时尿中无钙排出。 成人每日进食磷约1.0-1.5g,以有机磷酸酯和磷脂为主,在肠管内[[磷酸酶]]的作用下分解为无机磷酸盐。磷在[[空肠]]吸收最快,吸收率达70%,低磷膳食时吸收率可达90%。由于磷的吸收不良而引起的缺磷现象较少见,但长期口服[[氢氧化铝凝胶]]以及食物中钙、镁、铁离子过多,均可由于形成不溶性[[磷酸盐]]而影响磷的吸收。 肾是排泄磷的主要器官,肾排出的磷占[[总磷]]排出量的70%,30%由粪便排出。每天经[[肾小管]]滤过的磷可达5g,约85%-95%被肾小管(主要是近曲小管)重吸收。 ⒉钙磷代谢的调节钙、磷的吸收与排泄、血钙与血磷的水平、机体各组织对钙磷的摄取利用和储存等都是在活性维生素D、[[甲状旁腺激素]]及[[降钙素]]这三种[[激素]]的调节下进行的。 ⑴[[甲状旁腺素]]:甲状旁腺素(parathyroidhormone,[[PTH]])是由[[甲状旁腺]]的[[主细胞]]合成并分泌的一种[[单链]][[多肽]]。初合成的是含115个[[氨基酸残基]]的前甲状旁腺素原,再在[[粗面内质网]]去掉N端25个氨基酸残基形成甲状旁腺素原,后者在[[高尔基复合体]]内从N端去掉一个肽,形成84个氨基酸残基的PTH,[[分子量]]9500。 PTH的合成与分泌受[[细胞]]外液Ca<sub>3</sub><sup>+</sup>浓度的调节,血钙浓度低(如降至1.3mmol/L)时可明显促进PTH的合成与分泌;血钙浓度高(如达3.9mmol/L)则抑制PTH的合成与分泌。血钙在1.3-3.9mmol/L范围内,血钙浓度与PTH分泌呈[[负相关]]关系。 在肝[[枯否细胞]]及肾小管细胞,PTH均可被分解为N端两个片段,N片段具有PTH活性,可被[[肝细胞]]、肾及[[骨组织]]摄取,C片段无PTH活性(表)6-1。 表6-1 血中PTH各片段的活性比较 {| class="wikitable" | 片段 | 分子量 | 产生器官 | 激素活性 | [[靶器官]] | 百分比 | 血中 | [[代谢]] |- | 完整PTH | 9500 | 甲状旁腺 | + | 肾 | <10 | <10分钟 | 肝、肾 |- | N片段 | 3000-4000 | 肝、肾 | + | 肾、骨 | <10 | <10分钟 | 肾、骨 |- | C片段 | 6000-7000 | 肝、肾 | - | / | <80 | >1小时 | 肾 |- | | | 甲状旁腺 | | | | | |} PTH是维持血钙正常水平的最重要的调节因素,它有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用,其主要靶器官是骨、肾小管,其次是[[小肠]]粘膜等。PTH作用于[[靶细胞]]膜。活性[[腺苷酸环化酶]]系统,增加[[胞质]]内cAMP及[[焦磷酸]]盐浓度。cAMP能促进[[线粒体]]Ca<sup>2+</sup>转入胞质;焦磷酸盐则作用[[细胞膜]]外侧,使膜外侧Ca<sup>2+</sup>进入细胞,结果可引起胞质内Ca<sup>2+</sup>浓度增加,并激活细胞膜上的“钙泵”,将Ca<sup>2+</sup>[[主动转运]]至细胞外液,导致血钙升高。 PTH对骨的作用:骨是最大的钙储存库,PTH总的作用是促进溶骨,提高血钙。PTH可在数分钟到数小时内引起骨钙动员,使[[密质]]骨中的钙释放入血,此种作用迅速但不持久。数小时至数日内,PTH的作用是将前[[破骨细胞]]和[[间质细胞]]转化为破骨细胞,使破骨细胞数目增多,引起溶骨作用和骨钙的大量释放。PTH对破骨细胞的作用是使细胞内Ca<sup>2+</sup>浓度增加,进而促使[[溶酶体]]释放各种[[水解酶]];另一方面抑制异柠檬酸[[脱氢酶]]等[[酶活性]],使细胞内异柠檬酸、柠檬酸、乳酸、碳酸及[[透明质酸]]等浓度增高,促进溶骨。此外,[[胶原酶]]活性也显著升高,这均有利于溶骨作用。 PTH对肾的作用:主要是促进磷的排出及钙的重吸收,进而降低血磷,升高血钙。它作用于肾远曲小管和髓袢上升段以促进钙的重吸收;抑制近曲小管及远曲小管对磷的重吸收,使尿磷增加。 此外,PTH促进肾活性维生素D的形成,它能促进肾25-(OH)-D<sub>3</sub>lα-[[羟化酶]]的活性增高,从而促进25-(OH)-D<sub>3</sub>lα-羟化作用。 PTH对小肠的作用是促进肠管对钙的重吸收,这一作用是通过活性维生素D来实现的。PTH刺激肾25-(OH)-D<sub>3</sub>lα-羟化酶,促进lα,25-(OH)-D<sub>3</sub>的生成,后者作用于小肠,促进小肠对钙和磷的吸收。 ⑵降钙素:降钙素(calcitonin,[[CT]])是由[[甲状腺]][[滤泡旁细胞]](parafollicularcell,C细胞)合成、分泌的一种单链[[多肽激素]],由32个氨基酸残基组成,分子量3500。CT在初合成时是由136个氨基酸残基组成的分子量为15000的[[前体]]物。此前体物中还含有一个称为下钙素(katacalicin)的21肽肽段。当血钙增高时,降钙素及下钙素等分子分泌,下钙素能增强降钙素降低血钙的作用,血钙低于正常时CT分泌减少。CT作用的主要靶器官是骨、肾和小肠。CT对骨的作用是抑制破骨细胞活性,从而抑制[[骨基质]]的分解和[[骨盐]]溶解,同时抑制破骨细胞的生成,还有使间质细胞转变为成[[骨细胞]]的作用,结果促进骨盐沉淀,降低血钙。此外,它还抑制肾小管对磷的重吸收,以增加尿磷,降低血磷。 ⑶维生素D:天然存在的维生素D有两种,即维生素D<sub>2</sub>([[麦角钙化醇]],erqocalciferol)及维生素D<sub>3</sub>([[胆钙化醇]],cholecalciferol)。维生素D<sub>2</sub>及D<sub>3</sub>具有相同的生理作用,且都必须在体内进行一定的代谢转变,成为[[活化]]型后才能发挥其生物学作用,肝和肾是维生素D活化的主要器官。 肝细胞[[微粒体]]中有维生素D<sub>3</sub>-25-羟化酶系,可在NADPH、O<sub>2</sub>和[[Mg]]<sup>2+</sup>参与下将维生素D<sub>3</sub>羟[[化生]]成25-(OH)-D<sub>3</sub>。在肝生成的25-(OH)-D<sub>3</sub>与血浆中特异的α<sub>2</sub>-[[球蛋白]](D[[结合蛋白]])结合,运输至肾,在肾近曲小管[[上皮细胞]]线粒体中的25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>lα-羟化酶系(包括[[黄素酶]].[[铁硫蛋白]]和[[细胞色素]]P<sub>450</sub>)的[[催化]]下,羟化生成lα,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>。后者具有较强的生理活化,其活性比维生素D<sub>3</sub>高10-15倍,被视为维生素D的活化型,并被当作激素。 1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>能[[反馈]]地抑制25-OH-D<sub>3</sub>-1α-羟化酶的活性,但可诱导肾25-OH-D<sub>3</sub>-24-羟化酶的合成。故当体内1α,25(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>减少时,25-(OH)-D<sub>3</sub>倾向于合成高活性的1α,25(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>;而当1α,25(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>过多时,可形成低活性的1,24,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>,这对于防止体内活性维生素D产生过多,控制维生素D中毒有重要意义。 无机磷可抑制25(OH)-D<sub>3</sub>-1α-羟化酶系的活性,故当血磷降低时可促进1,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>的生成,血磷正常或增高时,25-(OH)-D<sub>3</sub>-1α-羟化酶系活性降低。甲状旁腺激素亦可促进1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>的生成;而降钙素则抑制此过程。 活性维生素D<sub>3</sub>作用的靶器官主要是小肠、骨和肾。 对小肠的作用:1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>具有促进小肠对钙、磷的吸收和转运的双重作用,即促进肠粘膜细胞膜对钙的通透、细胞内的结合及转运。钙主要在十二指肠吸收,肠粘膜上皮细胞刷状缘存在着可控制Ca<sup>2+</sup>通透的[[孔道]],而在[[基底膜]]一侧,Ca<sup>2+</sup>向血液的转运是在Ca<sup>2+</sup>-[[ATP]]酶作用下的主动耗能过程。 1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>进入肠粘膜上皮细胞后,首先与[[细胞液]]中特异[[受体]]结合,然后起到下述生理作用:①与受体结合的1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>直接作用于刷状缘,改变膜磷脂的结构与组成(增加[[磷脂酰胆碱]]和[[不饱和脂肪酸]]含量),从而增加钙的通透性;②与受体结合的1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>进入[[细胞核]],加快[[DNA]][[转录]]mRNA,促进与Ca<sup>2+</sup>转运有关的蛋白质([[钙结合蛋白]],Ca<sup>2+</sup>-ATP酶)的[[生物合成]];③与受体结合的1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>还刺激基底膜腺苷酸环化酶的活化。这样,进入细胞的Ca<sup>2+</sup>和cAMP都作为[[第二信使]],发挥其调节作用。 在1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>的作用下,细胞内钙浓度升高,一部分Ca<sup>2+</sup>进入线粒体,钙结合蛋白多位于粘膜细胞的基底膜侧,它可从线粒体接受Ca<sup>2+</sup>,再将Ca<sup>2+</sup>转运到基底膜的钙泵上,将Ca<sup>2+</sup>输送至血液中。小肠粘膜还可通过[[Na]]<sup>+</sup>-Ca<sup>2+</sup>[[交换体]]系(需与Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATP酶相[[偶联]])将Ca<sup>2+</sup>转运至血液。 1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>还能促进小肠粘膜细胞对磷的吸收。 对骨的作用:1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>对骨的直接作用是促进溶骨,用[[佝偻病]]动物实验证明:骨钙沉积于[[骨端]][[软骨]]的作用也以1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>为最高。1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>与PTH协同作用下,加速破骨细胞的形成,增强破骨细胞活性,通过促进肠管钙、磷的吸收及促进溶骨,使血钙、血磷水平增高以利于骨的[[钙化]]。也就是说,1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>能维持骨盐溶解与沉积的对立统一过程,有利于骨的更新与生长。 对肾的作用:1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>对肾小管上皮细胞的作用是促进对钙、磷的重吸收,其机制也是增加细胞内钙结合蛋白的生物合成。 在正常人体内,通过PTH、CT、1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub>三者的相互制约,相互协调,以适应环境变化,保持血钙浓度的相对恒定。现将上述三种激素对钙磷代谢的影响列于表6-2。 表6-2 三种激素对钙磷代谢的影响 {| class="wikitable" | 激素 | 肠钙吸收 | 溶骨作用 | [[成骨作用]] | 肾排钙 | 肾排磷 | 血钙 | 血磷 |- | PTH | ↑ | ↑↑ | ↓ | ↓ | ↑ | ↑ | ↓ |- | CT | ↓(生理剂量) | ↓ | ↑ | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ |- | 1α,25-(OH)<sub>2</sub>-D<sub>3</sub> | | | | | | | |- | | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↑ | ↑ |} ↑升高:↑↑显著升高;↓降低 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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