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先天代谢障碍
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'''先天代谢障碍'''(inborn error of metabolism),由于编码[[蛋白质]]的[[结构基因]]或其调控[[基因]]发生[[突变]]而造成蛋白质结构的或量的异常从而引起的疾病。绝大多数是[[常染色体隐性遗传]],仅数种为[[性连锁遗传]]。[[临床表现]]复杂多样,有[[智力低下]]、[[内脏]]功能损害、[[毛发]][[皮肤]]异常、特殊气味等各种情况。有的可无症状,如[[戊糖尿症]];有的在一定条件下发病,如[[葡萄糖]]-6-磷酸[[脱氢酶]]缺陷可引起[[蚕豆病]];有的持续表现症状。严重程度相差明显,轻度患者可长期存活,重症患者往往早夭。[[先天代谢障碍]]已知有1000余种,只有少数几种可以针对[[代谢]]环节进行治疗,大多数尚无有效的治疗方法,只能通过[[产前诊断]]、[[遗传咨询]]等预防措施,以减少患儿的出生。 先天代谢障碍的概念由英国医师A.E.加罗德1902年提出,指由于控制某一代谢步骤的酶的活性降低或丧失所致的终生疾患。1949年L.C.波林又提出“[[分子病]]”的概念,指蛋白质[[分子]]结构异常所致的疾病。至今仍有人认为这是两个不同的概念,即“先天代谢障碍”是[[酶蛋白]]异常造成代谢过程改变而产生的疾病,而“分子病”是蛋白质分子数量或结构异常而直接导致的疾病。但是,已经明确:酶的本质也是蛋白质,而任何一种蛋白质都是由基因控制合成的,况且目前已证实有些先天代谢障碍并不是酶蛋白分子本身的异常,而是活性分子异常、[[受体蛋白]]异常、载体[[蛋白]]异常、转运蛋白异常等所致。因此,广义来说,先天代谢障碍和分子病的本质是相同的,即都是由于[[DNA]]突变造成的蛋白质异常导致的疾病。 ==机理== 机体的各类代谢过程都可以分解成一系列连续的代谢步骤,每一个代谢步骤都受到一种酶及若干[[辅酶]]或其他辅助因子的控制和调节。任何一种蛋白质都由不同数目的[[多肽链]]构成。而每一条多肽链都由一个基因控制合成。基因控制[[蛋白合成]]的机理十分复杂,除了控制多肽链的[[氨基酸]]序列的“结构基因”外,还有[[调节基因]]、[[操纵基因]]及[[阻遏蛋白]]等也都参与多肽链合成过程的调节,以上任何一个环节的异常都可能使多肽链的合成在速度上、数量上和结构上发生[[变异]]。如果[[基因突变]]造成的异常蛋白质是一种酶,则该酶所控制的代谢过程就会发生紊乱;如果基因突变造成的是一种[[结构蛋白质]]或具有特殊[[生理]]功能的蛋白质,则机体就会发生形态结构或生理功能上的紊乱。在上述各种基因突变造成的[[代谢异常]]中,最常见的是[[酶活性]]的降低或消失,即酶缺陷。 ==分类== 先天代谢障碍病种繁多,代谢缺陷复杂,至今没有完美的分类方法。①根据发生障碍的[[代谢物]]来分类,即可分为[[糖代谢]]障碍、[[氨基酸代谢障碍]]、[[脂蛋白]]和[[脂类]][[代谢障碍]]、[[固醇]]类代谢障碍、[[嘌呤]]和[[嘧啶]]代谢障碍、[[金属离子]]代谢障碍、[[卟啉]]和血色素代谢障碍等。②按主要受累器官分类,分为[[结缔组织]]、[[肌肉]]及骨胳系统先天代谢障碍,血液和造血组织的先天代谢障碍,[[免疫系统]]的先天代谢障碍等。③按发病机理来分类,分为转运障碍、代谢物积累或积聚过多、[[中间代谢]]障碍以及合成障碍。其中比较重要的有[[溶酶体]]病、过氧化酶体病和[[线粒体病]]。溶酶体、过氧化酶体和[[线粒体]]都是与代谢有关的重要[[细胞器]],溶酶体病是指溶酶体内一种或多种[[水解酶]]的缺陷引起该酶的底物在溶酶体内累积的疾病。目前已发现40种以上,可分为脑[[脂质]]沉[[积病]]、[[粘多糖病]]和粘脂病三大类,其中粘脂病又称“[[寡糖]]病”。过氧化酶体病是过氧化酶体中[[过氧化氢酶]]、其他[[氧化酶]]以及一些[[合成代谢]]或[[分解代谢]]的个别或全部酶缺陷所致的疾病,已证实近10种先天代谢异常属此类疾病。线粒体病又称[[线粒体脑肌病]],[[指线]]粒体功能的先天性异常,包括底物利用障碍、[[氧化磷酸化]][[偶联]]过程的缺陷和[[呼吸链]]的异常,目前已发现的线粒体病已达10种以上。 ==诊断== 先天代谢障碍种类繁多,诊断比较困难,最后的确诊有赖于特异性[[实验室检查]]。临床表现可以提供一些诊断探索,分析患者病程及发病特点,病史、[[体格检查]]、家[[系谱]]可作出初步诊断,再选择进行相应的实验室检查,就可能明确诊断。例如:在[[新生儿期]]出现危重的代谢异常,尤其是[[酸中毒]],并伴[[呕吐]]、哺乳困难,就可能是糖代谢异常。患者的特殊气味也可能有诊断意义,因为在体内累积的代谢产物有些可以由尿、汗排出,而有些代谢物则有特殊气味;鼠尿味可见于[[苯丙酮酸尿症]];烧焦的糖味见于[[枫糖尿症]];汗[[脚臭]]味见于[[异戊酸]][[血症]]及其他一些[[有机酸代谢病]];[[啤酒花]]味见于氨酸吸收不良症等。皮肤和毛发的异常往往也提示了重要的诊断线索;[[皮肤色素]]增多见于[[肾上腺脑白质营养不良]],皮肤及毛发色浅见于苯丙酮酸尿症或[[白化病]],毛发脆易折见于先天性铜代谢异常(门克斯氏病)等。 先天代谢障碍的实验室检查一般可分两步进行。第一步是用较简单的方法进行筛查,若得阳性结果再进行特异性[[生物化学]]检查,前者可在一般医院的化验室进行,后者则往往必须在专门的[[医学实验]]室才能完成。 [[新生儿筛查]]是先天代谢障碍诊断的一个重要方面,但只用于那些在临床症状出现之前就可能出现生物化学异常,并且这些代谢异常目前已有治疗方法,而且患者如果不进行治疗日后就会有较严重[[残疾]]的先天代谢障碍。目前应用最广的[[筛查方法]]是格思里氏[[细菌]]抑制试验,即将[[新生儿]]的血滴在特定的滤纸上,将统一直径的滤纸片放在[[接种]]有依赖某种代谢物才能生成的[[枯草杆菌]]株的[[培养基]]上,凭滤纸片周围细菌生长的宽度对滤纸片中含有此种代谢物的量作出大致估计。这种方法选用不同的枯草杆菌[[变异株]],可用于诊断[[苯酮酸]]症,枫糖尿症、[[组氨酸血症]]、[[蛋氨酸血症]]等多种氨基酸代谢异常以及[[半乳糖血症]]等其他先天代谢障碍。此外,先天性甲状腺功能低下和先天性[[生物素]]基酸缺陷也已在世界各地和中国一些地区开展了新生儿筛查,这两种疾病一旦在新生儿期得到诊断,可分别给予口服[[甲状腺素]]或生物素,能有效地防止日后出现智力低下及其他症状。 先天性代谢障碍的另一类诊断内容是异常基因[[携带者]]的检出,因为绝大多数先天代谢障碍属常染色体隐性遗传,有一部分人体内有一个异常基因,虽然本人未患病,但与人群中其他带有同种异常基因的[[杂合子]]婚配后,子女中却有25%的可能患病,所以杂合子的检出有很大意义。一般必须进行代谢物或酶活性的特异性检查,方法比较复杂,目前可以进行此项检查的先天代谢障碍已达数十种。 ==治疗和预防== 大多数先天代谢障碍至今尚无特异[[疗法]],只有支持和对症方法。只有为数有限的几种代谢障碍可能针对不同代谢环节给予治疗:①补充所缺乏的代谢物,如苯丙酮酸尿症用[[左旋多巴]]治疗;②限制在体内累积的代谢物的摄入,如患苯酮酸尿症时,限制[[苯丙氨酸]]的摄入;③用抑制代谢的药物减少某些代谢物的生成;④使用合剂加速有害代谢物的排出,如用[[青霉胺]]促使酮的排出,治疗[[肝豆状核变性]];⑤大剂量补充辅酶,从提高缺陷酶的活性,主要是大剂量[[维生素]]的应用,用于有机酸代谢病;⑥酶的补充在目前仍处于实验阶段,有很多实验问题有待解决,例如足够量提纯酶的来源不易,酶补充后在体内很快降解失效,反复应用引起[[免疫反应]],不能透过[[血脑屏障]]因而不能改善脑部症状等。根本的治疗应该是[[遗传工程]]的方法,从基因的水平给予纠正,但是这方面还有许多理论和技术问题仍在探索、研究之中,离实际应用还有相当的距离。目前主要还是对先天代谢障碍进行预防,最重要的是杂合子检出,产前诊断和限制病人的生育。 [[分类:疾病]]
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