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全血细胞减少
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[[全血细胞减少]]症又名[[再生障碍性贫血]]([[再障]]),是[[骨髓]]造血功能[[衰竭]]所导致的一种全血减少[[综合征]]。 ==全血细胞减少的原因== (一)发病原因 [[再障]]病因分类见表1。约50%~75%的病例原因不明为特发性,而[[继发性]]主要与药物及其他化学物质、[[感染]]及[[放射线]]有关。现择要分述于下: 1.药物 药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型:①和剂量有关,系药物[[毒性]]作用,达到一定剂量就会引起[[骨髓抑制]],一般是可逆的,如各种[[抗肿瘤药]]。[[细胞周期]]特异性药物如[[阿糖胞苷]]和[[甲氨蝶呤]]等主要作用于容易分裂的较成熟的[[多能干细胞]],因此发生[[全血细胞减少]]时,[[骨髓]]仍保留一定量的多能干细胞,停药后再障可以恢复;[[白消安]]和亚硝脲类不仅作用于进入[[增殖]]周期的[[干细胞]],并且也作用于非增殖周期的干细胞,因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外,[[苯妥英钠]]、[[吩噻嗪]]、[[硫尿嘧啶]]及[[氯霉素]]等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大,仅个别患者发生造血障碍,多系药物的[[过敏反应]],常导致持续性再障。这类药物种类繁多,常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的平、[[三甲双酮]]、[[保泰松]]、金制剂、[[氨基比林]]、[[吡罗昔康]]([[炎痛喜康]])、[[磺胺]]、[[甲砜霉素]]、[[卡比马唑]]([[甲亢平]])、[[甲巯咪唑]]([[他巴唑]])、[[氯磺丙脲]]等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查,半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍,并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障,氯(合)霉素的[[化学]]结构含有一个[[硝基苯]]环,其骨髓毒性作用与[[亚硝基]]-氯霉素有关,它可抑制骨髓细胞内[[线粒体]][[DNA]][[聚合酶]],导致DNA及[[蛋白质合成]]减少,也可抑制血红素的合成,[[幼红细胞]]浆内可出现空泡及铁粒幼[[细胞]]增多。这种抑制作用是可逆性的,一旦药物停用,血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应,引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月,也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过[[自身免疫]]直接抑制[[造血干细胞]]或直接损伤干细胞的[[染色体]]所致。这类作用往往是不可逆的,即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者,对氯霉素的敏感性增加。 氯霉素 是一种具有[[二氯]]乙[[酰基]]支链的硝基苯[[化合物]]。氯霉素与再障发病有密切的相关性,其实际危险性为l/2万~1/3万,比未接触者高l0~20倍。国内多[[因素分析]]研究资料表明,发病前1年或半年内有服用氯(合)霉素史者,发生再障的危险性分别为对照组的6倍或33倍。美国医学会药物[[副反应]]登记处的资料显示,50%的人用该药后38天内发病。临床有两种类型: <center>{{图片|gxq1y7bm.jpg|}}</center> (1)可逆性骨髓抑制:主要是红系造血受抑,可出现[[血红蛋白]]、[[网织红细胞]]减少,[[血清铁]]增高,幼稚[[红细胞]]浆及核中出现空泡,线粒体中可染铁[[积聚]]。铁动力学研究显示,[[血浆]]铁半衰期清除时间延长,骨髓[[放射性]]铁摄入减少,[[肝脏]]摄取量增加,8天后循环中红细胞放射性铁仍未出现,证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。 (2)不可逆性再障:1950年报道首例氯霉素所致再障。该病起病隐袭,于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量、用药时间及给药途径无关。氯霉素可能影响了骨髓造血[[祖细胞]]的增殖和成熟,对mRNA形成有[[竞争性抑制]]作用,可使线粒体内[[蛋白合成]]受损,特别是铁络合酶合成受损,并可抑制CFU-GM生长。更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化,损伤干细胞的[[基因]]结构而导致再障。也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感。 2.苯 在工业生产和日常生活中,人们与苯(C6H6)及其[[衍生物]]有广泛的接触机会。苯具有[[挥发性]],易被吸入人体,在接触苯的人员中血液学异常者较常见。其中:[[贫血]]占48%,巨大[[红细胞增多]]占47%,[[血小板减少]]占33%,[[白细胞减少]]占15%。在工作环境较差的制鞋工人中,全血细胞减少占2.7%。严重[[苯中毒]]可致再障,近年来国内报道较多。上述[[中毒]]表现可在接触苯数周至数年后发生,说明个体间苯中毒的[[易感性]]差异较大。有关专家建议,苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h内接触量低于10ppm。20世纪初已发现苯及其衍生物(如[[三硝基甲苯]]、[[六氯化苯]]等)对骨髓具有毒性作用,其毒性作用主要由各种分解产物所引起,尤其是P-[[苯基]][[奎宁]]可显著抑制较[[分化]]祖细胞[[RNA]]及DNA的合成,并导致[[染色体异常]]。 3.[[病毒性肝炎]] 1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%~0.9%,在再障患者中的[[构成比]]为3.2%~23.9%,80%的HAAA由[[丙型肝炎病毒]]引起,少数为[[乙型肝炎病毒]]([[HBV]])所致。Hagler将HAAA分为两型: (1)A型:起病急,病情重,平均年龄20岁,[[肝炎]]和再障发病间期平均10周左右,生存期11周左右,[[HBsAg]](-),约占90%。 (2)B型:起病缓,病情轻,多在[[慢性肝炎]]基础上发病,肝炎和再障发病间期平均6.4年,生存期2.9年,HBsAg可(+),约占10%。 HAAA的发生与[[肝炎病毒]]对造血干细胞的直接抑制作用有关,[[病毒]]介导的自身免疫异常或产生抗干细胞[[抗体]]、病毒损伤骨髓[[微环境]]、肝脏[[解毒]]功能减退等,在HAAA发病过程中也起一定作用。 4.放射线 放射线诱发的骨髓[[衰竭]]是非随机的,具有剂量依赖性,并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感,致死或亚致死剂量(4.5~10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障,而极少引起慢性再障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤,这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量。长期接触小剂量外部照射,如[[放射科]]医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道指出,在短期接触放射线后数月至数年可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子,影响DNA的合成,其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。能引起再障的药物见表2。 <center>{{图片|gxq1xslw.jpg|}}</center><center>{{图片|gxq1ydqm.jpg|}}</center><center>{{图片|gxq1y0li.jpg|}}</center> 5.[[免疫]]因素 再障可继发于[[胸腺瘤]]、[[系统性红斑狼疮]]和[[类风湿性关节炎]]等,患者[[血清]]中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。 6.[[遗传因素]] Fanconi 贫血系[[常染色体隐性遗传]]性[[疾病]],有家族性。贫血多发现在5~10岁,多数病例伴有[[先天性畸形]],特别是[[骨骼系统]],如[[拇指]]短小或缺如、多指、[[桡骨]]缩短、体格矮小、小头、眼裂小、[[斜视]]、[[耳聋]]、[[肾畸形]]及[[心血管]][[畸形]]等,[[皮肤色素沉着]]也很常见。本病HBF常增高,染色体异常发生率高,[[DNA修复]]机制有缺陷,因此[[恶性肿瘤]],特别是[[白血病]]的发生率显著增高。10%患儿双亲有[[近亲婚配]]史。 7.[[阵发性睡眠性血红蛋白尿]](PNH)PNH和再障关系相当密切,20%~30%FNH可伴有再障,15%再障可发生[[显性]]PNH,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH,而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障,而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞,都可称谓再障-PNH[[综合征]]。 8.其他因素 罕有病例报告,再障在[[妊娠期]]发病,[[分娩]]或[[人工流产]]后缓解,第二次[[妊娠]]时再发,但多数学者认为可能是巧合。此外,再障尚可继发于[[慢性肾功能衰竭]]、严重的[[甲状腺]]或前(腺)[[脑垂体]]功能减退症等。 (二)发病机制 再障发病机制极为复杂,目前认为与以下几方面有关。 1.造血干细胞内在增殖缺陷 是再障主要发病机制,依据如下: (1)再障骨髓中造血干细胞明显减少:干细胞[[集落]]形成能力显著降低,异常干细胞可抑制正常干细胞功能。Scope等应用抗CD34及抗CD33[[单克隆抗体]]对15例不同严重程度[[AA]]患者及11例正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)进行双色[[免疫荧光]][[染色]],通过荧光[[活化]][[细胞分选]]术(FACS)检测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量,发现AA患者CD34 细胞较正常人减少68%(p&lt;0.01),CD33 细胞减少47%,CD34 /CD33-,CD34 /CD33 及CD34-/CD33 细胞分别减少67%、80%及44%。应用FACS方法从正常人及AA患者骨髓中分选出CD34+细胞,并将其分别[[接种]]到照射过的正常[[基质细胞]]上行LTBMC,结果发现AA患者CD34 细胞粒-[[巨噬细胞]]集落(CFU-GM)产率为(3.1±1.9)集落/105 CD34 细胞[正常对照为(74±22)集落/105CD34 细胞];爆式红系集落(BFU-E)为(7±8)集落/105 CD34 细胞[正常对照211±65集落/105CD34 细胞],p均&lt;0.01。 (2)SAA患者DNA修复能力明显降低:用[[抗淋巴细胞球蛋白]](ALG)治疗后仍不能纠正。 (3)部分经[[免疫抑制剂]]治疗有效的病例:在长期随访过程中演变为[[克隆]]性疾病,如[[阵发性睡眠性血红蛋白尿症]]、[[骨髓增生异常综合征]]、急性非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年,上述晚期克隆性疾病的发生率高达57%。 (4)这些患者体内均有一定数量的[[补体]]敏感细胞:体外实验也证明再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。 (5)应用3种X-[[连锁基因]]([[磷酸葡萄糖]][[激酶]]基因、[[次黄嘌呤]][[核糖]][[磷酸转移酶]]基因、用M27β[[探针]]检测的DXS255):检测再障发现11.1%~77%的病例为单克隆造血;Josten等用M27β探针测36例女性AA患者,仅l例其全血细胞表现为单克隆型。Kamp等联合应用PGK、H β RT及M27H 3个探针检测了19例AA,18例可进行克隆性分析,其中13例(72.2%)患者为单克隆型。进一步对其中4例进行了研究,分离[[纯化]]其髓细胞及[[淋巴细胞]],二者均为单克隆起源,表明累及了早期干细胞。Tsuae等亦联合应用PGK、MBPRT及M27H 3个探针检测了20例儿童AA患者,18例可进行克隆性分析,其中2例(11.1%)[[粒细胞]]及[[成纤维细胞]]均为单克隆起源。AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖,可能反映造血干细胞池的耗竭,出现严重骨髓衰竭。 (6)未经[[预处理]]的[[孪生]]子之间的[[骨髓移植]](BMT)获得成功。 2.异常[[免疫反应]]损伤造血干细胞 再障患者经[[免疫抑制治疗]]后其自身造血功能可能得到改善,此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据。[[异基因]]BMT治疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外实验证明,再障患者[[T淋巴细胞]](主要是CD8 [[T细胞]][[亚群]])与造血功能衰竭密切相关,在急性再障T淋巴细胞常被激活,可抑制自身及异体祖细胞集落形成。Zoumbos等证明,再障患者[[T4]]/T8比例倒置,T8细胞活性增加,这种细胞在体外有抑制造血和释放[[抑制因子]]的作用。Gascon测定15例再障Tac 细胞,其中11例增高,Tac[[抗原]]表达增高提示患者[[淋巴细胞亚群]]处于“预激活状态”。Mentzel[[等分]]析9例再障患者,发现γδ-T细胞亚群表达δTCSl[[表型]]明显增加。Blustone等认为γδ-T细胞尤其是δTCSl-T细胞增高可能对造血起抑制作用。再障患者血清[[干扰素]](IFN-γ)、[[肿瘤坏死因子]](TNF-α)及[[白细胞介素-2]]([[IL-2]])等造血[[负调控]]因子水平多增高。患者骨髓细胞中IFN-γ[[基因表达]]增强,个别再障患者体内可检测到抑制自身[[造血祖细胞]]生长的抗体,干细胞抑制因子(SCI)RNA[[转录水平]]显著增高。Plantanias等发现,对[[免疫治疗]]有效的再障患者,体内IFN-γ明显减少,体外以抗体中和内源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM产率成倍恢复。[[登革热病毒]]感染后释放IFN-γ,引起[[淋巴]]毒反应,使干细胞受损而出现再障。Shinjinakai等用PCR检测23例再障单个核细胞中[[细胞抑制因子]]的基因表达,发现IFN-γmRNA在再障患者中有明显表达,且与[[输血]]无关。[[转化生长因子]](TGF-β)是[[生理]]性造血负调节的核心因子,对造血[[前体细胞]]起可逆性的抑制作用,其特点是选择性地抑制依赖IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化。近年来认识到许多[[白细胞介素]]参与造血过程,有的起CSF辅助因子的作用,有的则本身有[[集落刺激因子]]活性。Nakao等检测17例再障,发现10例IL-1显著减少,其中9例为SAA。部分再障患者IL-2显著增加,部分患者IL-3(SCF)明显减少。近来国外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2[[受体]]的[[单抗]]治疗再障的报道。[[自然杀伤细胞]](NK)可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长,人体[[NK细胞]]还具有产生IL-2/IFN-γ、IL-1及CSF等多种[[淋巴因子]]的能力。Yashhiro等检测12例再障外周血NK细胞活性减低。上述结果说明再障发病与[[免疫机制]]有一定关系,但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实,说明再障并非经典的[[自身免疫性疾病]],异常免疫反应只是再障发病因素之一。 3.造血微环境支持功能缺陷 造血微环境包括基质细胞及其分泌的[[细胞因子]],起支持[[造血细胞]]增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚无充分证据表明再障患者骨髓[[基质]]缺陷,但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。中国医学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞[[萎缩]]、脂肪化、CFU-F减少,急性再障较慢性再障损伤更严重。多数体外试验表明,再障骨髓基质细胞生成[[造血生长因子]](HGF)并无异常,AA患者血及尿中[[红细胞生成素]](EPO),粒-巨噬细胞系集落刺激因子(GM-CSF),粒细胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬细胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成减少。有研究证实AA患者造血干/祖细胞,尤其是BFU-E对EPO、EPO+IL-3及EPO+SCF反应性明显低于正常对照,甚至缺乏反应性。Wodnar-Filipowicz等检测了32例SAA患者血清可溶性干细胞因子(SCF)水平,发现SAA患者血清SCF水平低于正常对照者,但二者差异无显著性,血清SCF、水平高者预后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致,那么理论上HGF就可以治愈AA。事实上,大量临床治疗结果表明,HGF(包括SCF)只能一过性升高患者外周[[血细胞]]水平,并不能改变疾病的自然病程,部分患者对HGF治疗根本无效。虽然造血微环境不是引起AA的始因,但可加重病情。 4.[[遗传]]倾向 再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向,儿童再障HLA-DPW3型抗原显著增高,患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低,并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制,对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明,少部分再障存在“脆弱”骨髓造血功能遗传倾向。 ==全血细胞减少的诊断== 【[[症状]][[体征]]】 分先天性和获得性两大类,以获得性居绝大多数。先天性[[再障]]甚罕见,其主要类型为[[Fanconi贫血]]。获得性再障可分原发和[[继发性]]两型,前者系原因不明者,约占获得性再障的50%;又可按[[临床表现]]、血象和[[骨髓]]象不同综合分型,分为急性和慢性两型;国外按严重度划分出严重型再障,后者划分标准须血象具备以下三项中之二项:①[[中性粒细胞]]绝对值&lt;500/mm 3,②[[血小板]]数&lt;2万/mm 3,③[[网织红细胞]]([[红细胞]]压积纠正值)&lt;1%;骨髓[[细胞]][[增生]]程度低于正常的25%,如&lt;50%,则[[造血细胞]]&lt;30%。其中中性粒细胞绝对值&lt;200/mm 3者称极重型再障。1987年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障I型,慢性再障后期发生急变者称重型再障Ⅱ型。 再障临床表现主要为[[贫血]]、[[出血]]、[[感染]]。临床表现的轻重取决于[[血红蛋白]]、[[白细胞]]、[[血小板减少]]的程度,也与[[临床类型]]有关。 1.急性再障 急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短,发病初期贫血常不明显,但随着病程进展,贫血进行性加重,多有明显[[乏力]]、[[头晕]]、[[心悸]]等症状,虽经大量[[输血]]贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状,几乎每例均有出血,出血部位广泛,除皮肤、[[黏膜]]([[口腔]]、[[鼻腔]]、[[齿龈]]、[[球结膜]])等体表出血外,常有深部脏器出血,如[[便血]]、[[尿血]]、[[阴道出血]]、[[眼底出血]]及[[颅内出血]],后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染,以[[口咽]]部感染、[[肺炎]]、[[皮肤疖肿]]、肠道[[感染]]、[[尿路感染]]较常见。严重者可发生[[败血症]]。[[致病菌]]以大[[肠杆菌]]、[[绿脓杆菌]]、[[金黄色葡萄球菌]]多见。感染往往加重出血,常导致患者死亡。 2.慢性再障 慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢、病程较长。贫血为首起和主要表现,输血可改善乏力、头晕、心悸等贫血症状。出血一般较轻,多为[[皮肤]]、黏膜等体表出血,深部出血甚少见。病程中可有轻度感染、[[发热]],以[[呼吸道感染]]多见,较易得到控制;如感染重并持续[[高热]],往往导致骨髓[[衰竭]]加重而转变为重型再障。 3.再障相关[[疾病]] (1)[[阵发性睡眠性血红蛋白尿症]](PNH)/再障[[综合征]]:PNH与再障之间关联很强,二种病常同时或先后发生在同一患者,临床特点相似,都有[[全血细胞减少]]和[[骨髓增生]]低下,发病有地域倾向,亚洲[[发病率]]高,对[[免疫抑制剂]]治疗有效。PNH以[[血管]]内[[溶血]]、[[静脉血栓]]和骨髓造血功能衰竭为特点,许多病人死于[[血栓]],而不是出血[[并发症]]。 (2)[[肝炎]]/再障综合征:[[急性病毒性肝炎]]后再障并不罕见,至今已有数百例报道。在西方报道的再障患者中2%~9%以前有肝炎病史,亚洲比例可能更高。虽然[[病毒性肝炎]]有时可合并轻度[[血细胞]]减少,但出现严重全血细胞减少和骨髓增生低下并不常见,估计占儿童肝炎的比例&lt;0.07%,占非甲非[[乙肝]]炎的2%。在暴发性[[血清]]阴性肝炎导致[[肝功能衰竭]]的患者中,1/3会最终发生再障。肝炎后再障有下列几个特点:①常发生在病毒性肝炎后1~2个月内,在[[炎症]][[康复]]期出现严重全血细胞减少,在病毒性肝炎炎症期可有轻度血细胞减少,如[[粒细胞]]、血小板减少,大红细胞增多,不典型[[淋巴细胞增多]]等,类似轻度再障表现。其预后极差,1年内[[死亡率]]可达90%;②引起肝炎后再障的[[病毒]]至今不甚明确,几乎所有研究均表明其病毒为非甲、非乙、非丙、非[[庚型肝炎病毒]]。再障病人合并[[丙肝]]和庚[[肝病]][[毒性]]肝炎常见,多认为是反复输血所致,而非再障的原因;③血清阴性急性病毒性肝炎与[[丙型肝炎]]在临床上有明显不同,即父母接触不是一个危险因素,患者[[急性期]][[肝功能异常]]非常严重,晚期并发症常见。肝炎/再障综合征,应首选异体[[骨髓移植]],有明显[[免疫]]激活标记的患者,[[强化免疫]]抑制治疗常有效。 (3)[[妊娠]]合并再障:罕见,妊娠是否为诱发因素尚不清楚。妊娠时骨髓增生低下则相对较常见,常在妊娠开始时出现全血细胞减少,而在[[分娩]]或妊娠中止后恢复,但是少数妊娠合并再障可延续到产后。妊娠合并再障的[[生存率]],母亲为53%,[[婴儿]]为75%,69%患者妊娠过程顺利,故对坚持继续妊娠的母亲可采用间断输血治疗,但病情恶化时应终止妊娠。 (4)[[传染性单核细胞增多症]]后再障:急性[[EB病毒感染]]引起的传染性单核细胞增多症常合并[[粒细胞减少]]和其他血液学异常,但是合并再障罕见。由于EB病毒感染是最常见的[[病毒性疾病]],很多人临床症状不明显,全血细胞减少可以是部分传染性单核细胞增多症的早期或恢复期的主要表现,部分患者症状消失后血象可自行恢复。有报道在特发性再障骨髓造血细胞中检出[[EB病毒]],因而EB病毒感染后的再障可能比以前预期的发生率要高。抗病毒治疗对部分EB病毒感染后再障患者有效,[[皮质]]激素及ATG等免疫抑制剂治疗亦对部分患者有效,应当在病程早期应用。 (5)嗜血细胞综合征/再障综合征:嗜血细胞综合征患者有骨髓增生低下,亦有可能从骨髓增生活跃转为增生低下。74%患者出现三系细胞减少,均有贫血,9l%出现血小板减少,65%出现[[中性粒细胞减少]]。与典型再障不同之处,为嗜血细胞综合征/再障综合征患者均有系统性[[免疫缺陷]]、[[恶性肿瘤]]和感染。在感染中以[[病毒感染]]最常见,常为[[疱疹病毒]]、特别是EB病毒,其他如[[巨细胞病毒]]、[[单纯疱疹病毒]]、[[水痘]]-带状疱疹病毒、B19微小病毒、[[HIV]]-1,其次为[[细菌]]和[[原虫]]感染,骨髓移植后排斥亦可并发嗜血细胞综合征。诊断依靠组织活检和骨髓[[涂片]]。在病毒感染伴随的嗜血细胞综合征中常见到[[免疫系统]]激活表现,如外周血IFN-γ、TNF-α、IL-6和[[IL-2]]可溶性[[受体]]水平增高,CD8 阴性细胞增多,[[T细胞]]体外培养产生IFN-γ也明显增多。临床应用[[环孢素A]](CsA)有效也说明T细胞介导的免疫增强是造血功能衰竭的发病机制。 (6)输血后的[[移植物抗宿主病]]:再障是输血后所致移植物抗宿主病的常见的致死性并发症。儿童[[先天免疫]]缺陷、[[化疗]]后[[癌症]]患者、近年来接受[[过继免疫]]的[[白血病]]患者,输入少量的供者[[淋巴细胞]]就足以产生移植物抗宿主病,且对免疫抑制剂治疗产生抵抗,其血液学共同表现是全血细胞减少和骨髓增生低下。 (7)[[结缔组织病]]:再障可能是嗜酸细胞性[[筋膜炎]]的一种临床表现。嗜酸细胞性筋膜炎是一种严重的、以[[皮肤硬化]]为主要表现的结缔组织病,其[[病理]]为皮下和[[筋膜]][[纤维化]],临床表现为皮肤硬化,[[嗜酸性粒细胞增多]],高γ[[球蛋白]][[血症]],[[ESR]]增快,对皮质激素治疗反应良好。此外,[[系统性红斑狼疮]]、[[类风湿关节炎]]均有合并再障的报告,但因常用免疫抑制剂治疗,易与药物[[副作用]]相混淆。 【诊断】 1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下:①全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。②一般无[[脾肿大]]。③[[骨髓检查]]显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃,[[巨核细胞]]应明显减少,骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如[[阵发性睡眠性血红蛋白尿]]、[[骨髓增生异常综合征]]中的[[难治性贫血]]、[[急性造血功能停滞]]、[[骨髓纤维化]]、[[急性白血病]]、[[恶性组织细胞病]]等。⑤一般[[抗贫血药]]物治疗无效。 1964年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据,经国内20多年临床实践,并经过两次修订,于1987年确定为我国现行再障诊断标准,具体内容如下。 1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。 2.一般无[[脾大]]。 3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。 4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 5.一般抗贫血药物治疗无效 (1)急性再障(AAA),亦称重型再障Ⅰ型(SAAⅠ): ①临床表现:发病急,贫血呈进行性加剧,常伴严重感染,[[内脏出血]]。 ②血象:除血红蛋白下降较快外,须具备以下3项中之2项: A.网织红细胞&lt;1%,(经血细胞比容纠正)绝对值&lt;0.015×1012/L。 B.白细胞明显减少,中性粒细胞&lt;0.5×109/L。 C.血小板&lt;20×109/L。 ③骨髓象: A.多部位增生减低:三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多,如增生活跃须有淋巴细胞增多。 B.骨髓小粒非造血细胞及[[脂肪细胞]]增多。 (2)慢性再障(CAA): ①临床表现:发病慢,贫血、感染、出血较轻。 ②血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。 ③骨髓象: A.三系或二系减少:至少一个部位增生减低,如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多,巨核细胞明显减少。 B.骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。 (3)病程中如病情变化:临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同,称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)。 目前国外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)诊断标准:外周血中性粒细胞&lt;0.5×109/L,血小板&lt;20×109/L,贫血及网织红细胞&lt;1%。具备上述3项中之2项,并有骨髓增生重度减低(&lt;正常的25%),或增生减低(为正常的25%~50%),其中非造血细胞&gt;70%,即可诊断为SAA;未达到上述标准者为轻型再障(MAA)。近年来,不少学者将粒细胞&lt;0.2×109/L的SAA定为极重型再障(VSAA)。 典型病例诊断并无困难,可根据临床兼有贫血、出血、感染表现,外周血全血细胞减少,[[骨髓增生减低]]并除外其他引起全血细胞减少的疾病,即可确定诊断。对少数不典型病例,可借助于观察病态造血、骨髓活检、[[造血祖细胞]]培养、溶血试验、[[染色体]]、[[癌基因]]、[[核素]]骨髓扫描等检查加以鉴别。 ==全血细胞减少的鉴别诊断== 1.[[阵发性睡眠性血红蛋白尿症]](PNH) 与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难。但本病[[出血]]、[[感染]]均较少、较轻,[[网织红细胞]]绝对值大于正常,[[骨髓]]多[[增生]]活跃,[[幼红细胞]]增生较明显,[[含铁血黄素]]尿试验(Ruos)可阳性,酸化[[血清]][[溶血]]试验(Ham)和[[蛇毒]]试验(CoF)多阳性,[[红细胞]]微量[[补体]]敏感试验(mCLST),CD55、CD59等可检出PNH红细胞,N-[[ALP]]减少,[[血浆]]及红细胞[[胆碱酯酶]]明显减少。 2.[[骨髓增生异常综合征]](MDS) 与MDS中的[[难治性贫血]](RA)鉴别较困难。但本病以病态造血为特征,外周血常显示红细胞大小不均,易见巨大红细胞及有核红细胞、[[单核细胞增多]],可见幼稚[[粒细胞]]和[[畸形]][[血小板]]。[[骨髓增生]]多活跃,有二系或三系病态造血,巨幼样及[[多核]]红细胞较常见,中幼粒增多,核浆发育不平衡,可见核异常或分叶过多。[[巨核细胞]]不少,[[淋巴]]样小巨核多见,组化显示有核红细胞[[糖原]](PAS)阳性,环状铁粒幼[[细胞]]增多,小巨[[核酶]]标阳性。进一步可依据骨髓活检,[[白血病]][[祖细胞]]培养(CFU-L)、[[染色体]]、[[癌基因]]等检查加以鉴别。 3.[[急性造血功能停滞]]常由感染和药物引起,儿童与[[营养不良]]有关 起病多伴[[高热]],[[贫血]]重,进展快,多误诊为急性[[再障]]。下列特点有助于鉴别:①贫血重,网织红细胞可为0,伴[[粒细胞减少]],但[[血小板减少]]多不明显,出血较轻;②骨髓增生多活跃,二系或三系减少,但以红系减少为著,片尾可见巨大原始红细胞;③病情有自限性,不需特殊治疗,2~6周可恢复;④[[血清铜]]显著增高,红细胞铜减低。 4.[[骨髓纤维化]](MF) [[慢性病]]例常有[[脾大]],外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞,骨髓穿刺多次干抽,骨髓活检显示[[胶原纤维]]和(或)[[网状纤维]]明显增生。 5.[[急性白血病]](AL) 特别是低增生性AL可呈慢性过程,肝、脾、[[淋巴结肿大]],外周血[[全血细胞减少]],[[骨髓增生减低]],易与再障混淆。应仔细观察血象及多部位骨髓象,可发现原始粒、单、或原始[[淋巴细胞]]明显增多。骨髓活检也有助于明确诊断。 6.[[恶性组织细胞病]](MH) 常伴有非感染性高热,进行性衰竭,肝、脾、淋巴结肿大,[[黄疸]]、出血较重,外周血全血细胞明显减少,可见异常组织细胞。多部位[[骨髓检查]]可找到异常组织细胞,常有吞噬现象。 7.[[纯红细胞再生障碍]]性贫血 [[溶血性贫血]]的再障危象和急性造血停滞,可呈全血细胞减少,起病急,有明确诱因,去除后可自行缓解,后者骨髓象中可出现巨[[原红细胞]]。慢性获得性纯红再障如有[[白细胞]]和血小板轻度减少,需注意和慢性再障作鉴别。 8.其他 需除外的[[疾病]]有:纯红细胞再障、巨幼细胞贫血、骨髓转移癌、[[肾性贫血]]、[[脾功能亢进]]等。 【[[症状]][[体征]]】 分先天性和获得性两大类,以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕见,其主要类型为[[Fanconi贫血]]。获得性再障可分原发和[[继发性]]两型,前者系原因不明者,约占获得性再障的50%;又可按[[临床表现]]、血象和骨髓象不同综合分型,分为急性和慢性两型;国外按严重度划分出严重型再障,后者划分标准须血象具备以下三项中之二项:①[[中性粒细胞]]绝对值&lt;500/mm 3,②血小板数&lt;2万/mm 3,③网织红细胞(红细胞压积纠正值)&lt;1%;骨髓细胞增生程度低于正常的25%,如&lt;50%,则[[造血细胞]]&lt;30%。其中中性粒细胞绝对值&lt;200/mm 3者称极重型再障。1987年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障I型,慢性再障后期发生急变者称重型再障Ⅱ型。 再障临床表现主要为贫血、出血、感染。临床表现的轻重取决于[[血红蛋白]]、白细胞、血小板减少的程度,也与[[临床类型]]有关。 1.急性再障 急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短,发病初期贫血常不明显,但随着病程进展,贫血进行性加重,多有明显[[乏力]]、[[头晕]]、[[心悸]]等症状,虽经大量[[输血]]贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状,几乎每例均有出血,出血部位广泛,除皮肤、[[黏膜]]([[口腔]]、[[鼻腔]]、[[齿龈]]、[[球结膜]])等体表出血外,常有深部脏器出血,如[[便血]]、[[尿血]]、[[阴道出血]]、[[眼底出血]]及[[颅内出血]],后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染,以[[口咽]]部感染、[[肺炎]]、[[皮肤疖肿]]、肠道[[感染]]、[[尿路感染]]较常见。严重者可发生[[败血症]]。[[致病菌]]以大[[肠杆菌]]、[[绿脓杆菌]]、[[金黄色葡萄球菌]]多见。感染往往加重出血,常导致患者死亡。 2.慢性再障 慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢、病程较长。贫血为首起和主要表现,输血可改善乏力、头晕、心悸等贫血症状。出血一般较轻,多为[[皮肤]]、黏膜等体表出血,深部出血甚少见。病程中可有轻度感染、[[发热]],以[[呼吸道感染]]多见,较易得到控制;如感染重并持续高热,往往导致骨髓[[衰竭]]加重而转变为重型再障。 3.再障相关疾病 (1)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)/再障[[综合征]]:PNH与再障之间关联很强,二种病常同时或先后发生在同一患者,临床特点相似,都有全血细胞减少和骨髓增生低下,发病有地域倾向,亚洲[[发病率]]高,对[[免疫抑制剂]]治疗有效。PNH以[[血管]]内溶血、[[静脉血栓]]和骨髓造血功能衰竭为特点,许多病人死于[[血栓]],而不是出血[[并发症]]。 (2)[[肝炎]]/再障综合征:[[急性病毒性肝炎]]后再障并不罕见,至今已有数百例报道。在西方报道的再障患者中2%~9%以前有肝炎病史,亚洲比例可能更高。虽然[[病毒性肝炎]]有时可合并轻度[[血细胞]]减少,但出现严重全血细胞减少和骨髓增生低下并不常见,估计占儿童肝炎的比例&lt;0.07%,占非甲非[[乙肝]]炎的2%。在暴发性血清阴性肝炎导致[[肝功能衰竭]]的患者中,1/3会最终发生再障。肝炎后再障有下列几个特点:①常发生在病毒性肝炎后1~2个月内,在[[炎症]][[康复]]期出现严重全血细胞减少,在病毒性肝炎炎症期可有轻度血细胞减少,如粒细胞、血小板减少,大红细胞增多,不典型[[淋巴细胞增多]]等,类似轻度再障表现。其预后极差,1年内[[死亡率]]可达90%;②引起肝炎后再障的[[病毒]]至今不甚明确,几乎所有研究均表明其病毒为非甲、非乙、非丙、非[[庚型肝炎病毒]]。再障病人合并[[丙肝]]和庚[[肝病]][[毒性]]肝炎常见,多认为是反复输血所致,而非再障的原因;③血清阴性急性病毒性肝炎与[[丙型肝炎]]在临床上有明显不同,即父母接触不是一个危险因素,患者[[急性期]][[肝功能异常]]非常严重,晚期并发症常见。肝炎/再障综合征,应首选异体[[骨髓移植]],有明显[[免疫]]激活标记的患者,[[强化免疫]]抑制治疗常有效。 (3)[[妊娠]]合并再障:罕见,妊娠是否为诱发因素尚不清楚。妊娠时骨髓增生低下则相对较常见,常在妊娠开始时出现全血细胞减少,而在[[分娩]]或妊娠中止后恢复,但是少数妊娠合并再障可延续到产后。妊娠合并再障的[[生存率]],母亲为53%,[[婴儿]]为75%,69%患者妊娠过程顺利,故对坚持继续妊娠的母亲可采用间断输血治疗,但病情恶化时应终止妊娠。 (4)[[传染性单核细胞增多症]]后再障:急性[[EB病毒感染]]引起的传染性单核细胞增多症常合并粒细胞减少和其他血液学异常,但是合并再障罕见。由于EB病毒感染是最常见的[[病毒性疾病]],很多人临床症状不明显,全血细胞减少可以是部分传染性单核细胞增多症的早期或恢复期的主要表现,部分患者症状消失后血象可自行恢复。有报道在特发性再障骨髓造血细胞中检出[[EB病毒]],因而EB病毒感染后的再障可能比以前预期的发生率要高。抗病毒治疗对部分EB病毒感染后再障患者有效,[[皮质]]激素及ATG等免疫抑制剂治疗亦对部分患者有效,应当在病程早期应用。 (5)嗜血细胞综合征/再障综合征:嗜血细胞综合征患者有骨髓增生低下,亦有可能从骨髓增生活跃转为增生低下。74%患者出现三系细胞减少,均有贫血,9l%出现血小板减少,65%出现[[中性粒细胞减少]]。与典型再障不同之处,为嗜血细胞综合征/再障综合征患者均有系统性[[免疫缺陷]]、[[恶性肿瘤]]和感染。在感染中以[[病毒感染]]最常见,常为[[疱疹病毒]]、特别是EB病毒,其他如[[巨细胞病毒]]、[[单纯疱疹病毒]]、[[水痘]]-带状疱疹病毒、B19微小病毒、[[HIV]]-1,其次为[[细菌]]和[[原虫]]感染,骨髓移植后排斥亦可并发嗜血细胞综合征。诊断依靠组织活检和骨髓[[涂片]]。在病毒感染伴随的嗜血细胞综合征中常见到[[免疫系统]]激活表现,如外周血IFN-γ、TNF-α、IL-6和[[IL-2]]可溶性[[受体]]水平增高,CD8 阴性细胞增多,[[T细胞]]体外培养产生IFN-γ也明显增多。临床应用[[环孢素A]](CsA)有效也说明T细胞介导的免疫增强是造血功能衰竭的发病机制。 (6)输血后的[[移植物抗宿主病]]:再障是输血后所致移植物抗宿主病的常见的致死性并发症。儿童[[先天免疫]]缺陷、[[化疗]]后[[癌症]]患者、近年来接受[[过继免疫]]的白血病患者,输入少量的供者淋巴细胞就足以产生移植物抗宿主病,且对免疫抑制剂治疗产生抵抗,其血液学共同表现是全血细胞减少和骨髓增生低下。 (7)[[结缔组织病]]:再障可能是嗜酸细胞性[[筋膜炎]]的一种临床表现。嗜酸细胞性筋膜炎是一种严重的、以[[皮肤硬化]]为主要表现的结缔组织病,其[[病理]]为皮下和[[筋膜]][[纤维化]],临床表现为皮肤硬化,[[嗜酸性粒细胞增多]],高γ[[球蛋白]][[血症]],[[ESR]]增快,对皮质激素治疗反应良好。此外,[[系统性红斑狼疮]]、[[类风湿关节炎]]均有合并再障的报告,但因常用免疫抑制剂治疗,易与药物[[副作用]]相混淆。 【诊断】 1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下:①全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。②一般无[[脾肿大]]。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃,巨核细胞应明显减少,骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如[[阵发性睡眠性血红蛋白尿]]、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般[[抗贫血药]]物治疗无效。 1964年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据,经国内20多年临床实践,并经过两次修订,于1987年确定为我国现行再障诊断标准,具体内容如下。 1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。 2.一般无脾大。 3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。 4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 5.一般抗贫血药物治疗无效 (1)急性再障(AAA),亦称重型再障Ⅰ型(SAAⅠ): ①临床表现:发病急,贫血呈进行性加剧,常伴严重感染,[[内脏出血]]。 ②血象:除血红蛋白下降较快外,须具备以下3项中之2项: A.网织红细胞&lt;1%,(经血细胞比容纠正)绝对值&lt;0.015×1012/L。 B.白细胞明显减少,中性粒细胞&lt;0.5×109/L。 C.血小板&lt;20×109/L。 ③骨髓象: A.多部位增生减低:三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多,如增生活跃须有淋巴细胞增多。 B.骨髓小粒非造血细胞及[[脂肪细胞]]增多。 (2)慢性再障(CAA): ①临床表现:发病慢,贫血、感染、出血较轻。 ②血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。 ③骨髓象: A.三系或二系减少:至少一个部位增生减低,如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多,巨核细胞明显减少。 B.骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。 (3)病程中如病情变化:临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同,称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)。 目前国外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)诊断标准:外周血中性粒细胞&lt;0.5×109/L,血小板&lt;20×109/L,贫血及网织红细胞&lt;1%。具备上述3项中之2项,并有骨髓增生重度减低(&lt;正常的25%),或增生减低(为正常的25%~50%),其中非造血细胞&gt;70%,即可诊断为SAA;未达到上述标准者为轻型再障(MAA)。近年来,不少学者将粒细胞&lt;0.2×109/L的SAA定为极重型再障(VSAA)。 典型病例诊断并无困难,可根据临床兼有贫血、出血、感染表现,外周血全血细胞减少,骨髓增生减低并除外其他引起全血细胞减少的疾病,即可确定诊断。对少数不典型病例,可借助于观察病态造血、骨髓活检、[[造血祖细胞]]培养、溶血试验、染色体、癌基因、[[核素]]骨髓扫描等检查加以鉴别。 ==全血细胞减少的治疗和预防方法== 脾切除对[[感染]]、[[下肢溃疡]]以及[[粒细胞减少]]情况都有改善作用,但对[[关节炎]]无效。 [[术前准备]]: 1.对门[[静脉]][[高压]]患者,术前应改善[[肝功能]],纠正[[出血倾向]]。 2.对某些严重[[贫血]]者,应反复多次[[输血]]后,再行脾切除。 3.对长期使用[[激素]]者,应预防性使用[[抗生素]]。 4.按[[普外科]][[腹部]]手术前准备。 [[麻醉]]要求: [[气管内插管]]麻醉。 术中注意点: 1.手术可取左侧[[肋缘]]下或[[上腹]]正中“L”形切口,术野显露充分。 2.切睥前宜先[[结扎]][[脾动脉]]。 3.脾切除后,脾窝应放置[[引流]]管。 4.[[血液]]病患者须将[[副脾]]一并切除。 5.切除[[脾脏]]时注意不要损伤[[胰尾]]部,以免术后发生[[胰瘘]]。 术后处理: 1.按一般腹部手术后处理。 2.引流管一般于术后24~48h拔除。 3.术后每日查[[白细胞]]和[[血小板]]。术后当血小板超过(0.8~1)×1012/L时,应行抗凝治疗。 ==参看== *[[小儿病毒相关吞噬血细胞综合征]] *[[全身症状]] <seo title="全血细胞减少,全血细胞减少的治疗_全血细胞减少的原因,全血细胞减少怎么办_症状百科" metak="全血细胞减少,全血细胞减少治疗,全血细胞减少原因,全血细胞减少症状" metad="医学百科全血细胞减少症状条目页面。介绍全血细胞减少是怎么回事,全血细胞减少的原因,全血细胞减少怎么办,如何治疗等。全血细胞减少症又名再生障碍性贫血(再障),是骨髓造血功能衰竭所导致的一种全血..." /> [[分类:全身症状]]
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