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医院药学/药源性疾病的流行病学
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{{Hierarchy header}} 我国从解放后1949-1985年,36年生产[[原料药]]26类1000多种,制剂3000多种。以药物引起的[[皮疹]]和[[皮炎]]为例,上海市1949-1958年[[药物性皮炎]]占14.3%贵阳市1956-1963年药物性皮炎占30%呼和浩特市1956-1963年药物性皮炎占6.8%。1955-1958年上海市28万疹病人中,药物性皮疹占1.2%。有资料表明,[[急性肾功能衰竭]]中约5-20%系药物或化学物品引起。北京某[[医院]]统计,50年代[[感觉神经性耳聋]]中,因[[链霉素]]引起者仅占5%,而60年代上升至14.8%,70年代增至20-25。[[世界卫生组织]]资料报告,药源性的[[血液]][[疾病]]占全部[[药源性疾病]]患者的10%。据报道,50或60年代住院闰人药源性疾病发生约1%,到70年代增至10%-20%。药源性疾病除了发生在[[肝脏]]、[[肾脏]]、[[心脏]]、肺等重要脏器外,还可引起血液病。[[胃损伤]]、眼损害、耳损害、[[药疹]]、[[神经]]损害、致畸和[[性功能]]损害。本节按照药源性疾病分类和重要脏器的药源性疾病介绍有关药疾病的[[流行病学]]。 (一)量效关系密切型药源性疾病人们用药物治疗疾病总量是希望能得到预期效果,但有时由于[[药效学]]和药代动力学的差异而改变了药物应该发挥的药理作用,造成药源性疾病。如用[[胰岛素]]治疗[[糖尿病]],有时产生[[低血糖症]],所以临床上常备[[葡萄糖]]以防止[[低血糖]]的发生。再如用掮量碱能三环抗郁药容易发生[[口干]]和[[尿潴留]]现象。 由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关,所以人们常用[[治疗指数]]这个概念来评价药物的[[效价]]和安全性,即用[[毒性]]量/疗效量的比来衡量药效,比值越大越好。例如,一个病人青霉不过敏,则该病人的[[青霉素]]效比值大。但也有毒效比值小的药物。应用时要特别谨慎。此外可以用个体[[血药浓度]]来监督临床用药。如抗凝剂[[肝素]]和华法令,降糖用的[[胰岛]]抗心律失常[[利多卡因]],[[强心药]]的[[洋地黄]],[[抗菌]]药的[[庆大霉素]]。口服避孕药,抗癌药和[[免疫抑制剂]]以及[[抗高血压药物]]等等。 造成上述结果的原因与用药剂量密切相关,同时与下列因素之间的关系也非常密切,如药物制剂,药物的药效学和药代动力学特点,还有病人所处[[病理]]生理状态。 1.药物[[制剂学]]的差异由于药物制剂的不同,[[生物]]抻用度也就各异,1960年大利亚一[[癫痫]]病人发生[[苯妥英钠]][[中毒]]事故,其原因是改变了原来的赋剂,即将硫将酸钙改为[[乳糖]],增加了苯妥英钠的[[生物利用度]]而引起中毒。有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染。这对[[静脉注射]]剂特别重要,还有过期的药物产生分解产物,如[[四环素]]等。 2.药代动力学的因素由于人体[[代谢]]差异,特别是肝脏的代谢,肾脏的[[排泄]]功能对药物在体内代谢过程有影响,加外,还有其他因素如[[遗传因素]],[[环境污染]]也对药源性疾病的发生有影响。 (1)关于遗传的差异:慢[[乙酰]]化病人服用[[异烟肼]]容易产生[[周围神经炎]]。在[[假胆碱酯酶]]有遗传缺陷的病人,应用同样剂量[[肌松药]][[琥珀]]碱之后,有[[窒息]]的危险。 (2)肝脏病:肝脏病是[[药物代谢]]的中心器官,因此[[肝功能不全]]一定会影响药物代谢,影响药物在体内行为,同时也影响药物的排泄。由于[[肝病]]而影响药物的代谢和排泄,常见严重的[[肝炎]],[[肝硬变]]会降低肝脏的清除率,如苯妥英钠,[[茶碱]]和华法令。[[肝硬化]]能造成门脉[[循环障碍]]产生[[门脉高压]],结果肝清除[[吗啡]]类药物的能力降低。有时因[[心力衰竭]]以致肝[[血流量]]降低,也影响肝清除率。 由于大多数的药物与[[蛋白]]结合,所以在肝硬化时,肝脏合成[[白蛋白]]能力低,药物与白蛋白的结合量也低,这一点对临床[[合理用药]]关系很大。另外,某些药物有肝毒性,所以有肝病的人用药时应特别谨慎,如果以往有肝病史,则肝脏清除率也低。 (3)肾脏疾病:药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后,从[[肾小球]]滤或肾小球排泄,如储存在[[肾功能不全]]的条件下,将产生毒性。下列药物容易在肾功能不全时产生毒性:青霉素、连霉素、庆霉、[[甲基多巴]]、[[普鲁卡因胺]]、[[地高辛]]、[[哇巴因]]等,因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时,应禁用:[[对氨水杨酸]]、[[氯丙嗪]]、[[呋喃妥因]]、四环素、[[羧苯磺胺]]、[[万古霉素]]等。 关于在肾功能不全时减少用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。 1)因肾功能不全而药物在体内分布明显改变者,应高速用药理。地高辛在肾功能不全的闰人心脏的分布减少1/3。 2)多次给药而药物达到血药浓度[[稳态]]时间太长,药物半[[衰竭]]期也长,所以应减量。 3)单位时间内药物被清除的少,维持剂量减少或给药次数减少。 4)在来生[[肾功能]]损伤时,[[血浆]]的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少,用药量应减小。 (4)心脏疾病;这里特指[[充血性心力衰竭]]影响药物的体内代谢。充血性心力衰竭赞成内肘循环不良,[[粘膜水肿]]影响口服[[利尿剂]]的吸收;也影响肝脏的[[血液循环]],药物代谢障碍,如利多卡因;也影响口服利尿剂的吸收;敢影响肝脏的血循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响肾脏血流量,降低药物从肾脏排泄,如普鲁卡因胺。 (5)[[甲状腺]]疾病:在[[甲状腺功能亢进]]时,肝脏代谢药物的能力增强,甲状腺功能低下时,则肝肘代谢药物的能力下降。这种现象并对所有的药物都如此。但对下列药物产生是明显影响,如[[甲亢平]]、[[普萘洛尔]]、[[甲苯磺丁脲]]和[[氢化可的松]]等。甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度,反之则血药浓度低,其原因之一是[[药物分布]]容称改变,二是清除率变化,此外[[强心甙]]在[[甲亢]]效应低,反之则效应高。 3.药效学因素药代动务固然对药物疗效和毒性有重要的影响,从临床用药看,大量的药效学的差异在影响着药物的疗效和毒性,而某些器官的疾病又促成药效学差异的复杂化。 (1)肝肘疾病:肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式。 1)延缓[[血凝]]时间:许多[[凝血因子]]产生于肝脏,当肝硬化或[[急性肝炎]]时凝血因子的产生受到破坏,病人发出血。肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和[[食管出血]],因此凡是能破坏血凝,影响[[凝血机制]]或引起胃溃的药物,都应避免、如抗凝剂、[[非甾体抗炎药]][[阿斯匹林]],[[消炎痛]],[[保泰松]],[[扑热息痛]]等,但常用剂量安全的。 2)[[脑病]]:病人如处在[[肝昏迷]]的预征时,则[[大脑]]对[[镇静药]]非常敏感,如果应用催镇静药必然加得迷。所以忌用[[阿片]]类和[[麻醉]][[催眠药]]。应用氯丙嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。 应用快速利尿剂去排除[[腹水]]和周围性[[水肿]]时,容易促进脑病,其原因之一是由于低性[[碱中毒]],增加肾脏氨的合成,造成氯的[[潴留]]。 3)钠和不的潴留:能引起水潴留的药物可以促进肝硬化病人钠和水的潴留,下列药物在庆用时要谨慎和禁用。[[甘珀酸钠]][[卡马西平]]、保泰松、消炎痛、[[皮质]]固醇类以及含有大量钠盐的制剂。 所有能引起肝脏毒性的药物,同样地也能引起上述三种[[毒性反应]]。 (2)水和[[电解质平衡]]失调:水和电解质失调也能改变某些药物的药效。低钾和高钙能增强强心甙的药效。低钾和低[[抗心律失常药]]利多卡因,[[奎尼丁]]、鲁卡因胺、双异丙吲胺的效价,低钙能延长肌剂[[筒箭毒碱]]的作用,体液的消耗可加强[[抗高血压药]]的降压效应。 (二)量效关系不密切的药源性疾病有些药物引起的药源性疾病与用药剂量的关系不密切。根据目前文献报道,这种类型的药源性疾病与遗传因素和[[免疫反应]]密切有关。 1.药物的态反应药物的[[变态反应]]是在用药后产生的[[不良反应]],而这种反应与该药的药理特性无关;这些反应有的是速发型反应,有的是迟发型反应;与药物剂量无线性关系,往往很小的剂量就可产生明显的不良反应;一旦停药,则反应消失;反应仅发生于少数人,这些不良反应可以认为是免疫反应。其[[临床表现]]为皮疹,[[红斑]]、[[血清病]][[荨麻疹]]、[[哮喘]]、[[血管性水肿]]等,产生上述这些变化的原因,可以从药物与病人两方面去分析。 (1)药物:大分子如[[蛋白质]]([[疫苗]])[[多肽]](胰岛素),[[多糖类]]和[[右旋糖酐]]等本身就是[[免疫原]],具有剌激机体免疫机制的能力产生[[抗体]]IgG、IgM和IgE,小分子[[化合物]]([[分子量]]500-1000)可以看做[[半抗原]]与体内蛋白载体如白蛋白、变性[[DNA]]、[[细菌]]代谢产物等结合后形成[[抗原]][[复合物]]才具有[[抗原性]]。关于小分子化合物是半抗原的本知道的不多,但从药物[[化学]]成分分析,具有苯核和[[嘧啶]]核的化合物,抗原的本质知道的不多,但[[过敏反应]]了解的比较清楚,青霉素的半抗原的[[决定簇]]主要是青霉[[噻唑]]化合物,它是在打开青霉素[[分子]]的β-内酰环后,形成的青霉素噻唑化合物。 (2)病人:某些病人很容易产生变态反应,分析其原因是病人有过敏史(哮喘、[[枯草热]]、荨麻疹),还有的病人发生过敏反应与遗传[[基因]]所决定的[[组织相容性抗原]](HLA)有关。如果存在HLADR-4组织型病人,服用肼笨哒嗪容易产生[[红斑狼疮]],慢乙酰化病人服肼苯哒嗪也产生红斑狼疮。老年人[[免疫功能]]降低,药物的过敏反应发生率较低。 2.药物变态反应机制和类型根据药物的理化性特点和机体状态,药物的变态反应可分四型。 (1)一型反应(速发型):即刻过敏性,在这一类型反应中,药物或其[[代谢物]]在体内与组织[[肥大细胞]]和[[嗜碱性]][[细胞]]的IgE抗体分子结合,使之释放药理活性的介质,如[[组织胺]]、[[激肽]]、5-[[羟色胺]]和[[花生四烯酸]][[衍生物]]等,这些会质可导致变态反应,典型的表现是[[鼻炎]]、荨麻疹、[[支气管哮喘]]、血管性水肿和过敏性体克。引起这些反应的药物常见于青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。 (2)二型反应([[细胞毒型]]):在这一类型反应中,药物(半抗原)与循环的IgG、IgM和IgA,的抗体结合反后,再与[[细胞膜]]蛋白形成抗原-抗体复合物,在[[补体]]作用下[[细胞溶解]]。这一类型毒性反应主要表现在血液学方面,如[[血小板减少症]],[[白细胞减少症]]和[[溶血性贫血]]等。奎尼丁、[[奎宁]]、地高辛和[[利福平]]易引起[[血小板减少]]。[[免疫]][[白细胞减少]]和[[细胞素]]性白细胞减少难以区别,但保泰松、甲亢平、甲苯磺丁脲、抗痉药、;氯磺内脲、[[甲硝唑]]等易引起[[免疫性]]白细胞减少,青霉素、[[头孢菌素]]、利福平、奎宁、奎尼丁易产生溶血性贫血。 (3)三型反应([[免疫复合物]]型):在这一类反应中,药物(半抗原)与循环中IgG抗体结合后,在补体作用下损伤[[血管]]内皮细胞,血清病就是这类型反应的典型表现,临床表现为[[发烧]]、[[关节炎]]、[[淋巴]]肿大、荨麻疹、皮疹、哮喘等。引起这种反应的药物有青[[毒素]]、链霉素、[[磺胺]]和[[抗甲状腺]]药。 (4)四型反应(细胞介导或迟发型):在这种反应中,药物怀蛋白质形成的抗原复合物[[致敏]]了T-淋巴,被敏化了的[[淋巴细胞]]一旦与其相应的原相接触,则产生[[炎症反应]]。这种炎症反应多见于因局部用药而引起的皮炎,如局部[[膏药]]、抗组胺膏药,局部应用抗生和抗霉药。 以上是从毒理机制方面分析变态反应的类型,但从临床实际盾,变态反应常见的有下列几种: (1)药热:应用青霉素、苯妥英钠、肼苯哒嗪、奎尼丁产生的热与其他[[症状]]无关,病人常常无其他临床症状。只是低热,停药后低热渐消。 (2)药疹:随着化学药上市的加,药源性皮疹也逐日增多,由于药源性皮疹和临床上常见的皮疹难以鉴别,而至今未见统一的分类方法。现就常见的几种药疹分述于下。 1)[[中毒性红斑]]:这是一种常见的药疹,病变呈[[斑丘疹]],类似[[麻疹]]或[[猩红热]][[丘疹]],有时类似[[多形红斑]],偶见荨麻疹。常见于下列药物青霉素、磺胺、链霉素、利尿剂、保泰松等。 2)荨麻疹:常见的青霉素、阿斯匹林、[[可待因]]、右旋糖酐及[[X线]][[造影剂]]等。 3)多发型红斑:常见于四肢伸侧,呈泡疹,严重者出现[[口腔]]、[[咽喉]]、眼、[[尿道]]、[[阴道]]等处粘漠,又名斯-约[[综合征]](Stevns-JohnsonSyndrome),常见于下列药物青霉素、磺胺类、[[巴比妥]]、保泰松等。 4)结节型红斑;见于磺胺类、口服避孕药。 5)[[皮肤]][[脉管炎]];呈现可触性[[紫癜]]、[[水泡]]、[[脓泡]]、[[坏死]]性溃疡。常见于磺胺、保泰松、利尿剂、消炎痛、苯妥英钠、[[别嘌呤醇]]等。 6)紫癜:凡能血小板减少的药物都能引起紫癜,如奎宁、奎尼丁,虽然有些药物不引起[[血小板]]紫癜,但能损害[[毛细血管]]脆性者,也可造成紫癜,如皮质固醇类药物、利尿剂、[[甲丙氨酯]]等。 7)[[剥脱性皮炎]]和红皮病;呈现出红色鳞状剥脱性皮肤损伤,有时皮肤炎较广泛。常见于下列药物,金剂、保泰松、异烟肼,卡马西平。 8)光敏反应:下列药物可使皮肤对光线敏感,出现皮疹,如磺胺,利尿剂、四环素、[[胺碘酮]]、[[噻嗪类]]等。 9)固定性皮疹:皮疹呈现界限清楚,圆形、红斑皮疹,局部有色素沉着。常见于巴比妥、磺胺、四环素和[[酚酞]]街等。 (3)[[结缔组织病]];这种药源性疾病类似[[红斑狼疮综合征]]。常常波及到关邢,常见于下列药物,普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠和[[乙琥胺]]。慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁卡因胺时,最容易发生红斑狼疮。关于药源性红斑狼疮与自发性红斑狼疮的区别见表38-2。 表38-2自发性与药源性红斑狼疮特性的区别 <center><div><center></center></div></center><div><center> {| class="wikitable" width="533" | width="35%" valign="top" | | width="34%" valign="top" | 自发性红斑狼疮 | width="31%" valign="top" | 药源性红斑狼疮 |- | width="35%" valign="top" | 年龄与性别 | width="34%" valign="top" | 常见于青年妇女 | width="31%" valign="top" | 无区别 |- | width="35%" valign="top" | [[肾损害]] | width="34%" valign="top" | 常见 | width="31%" valign="top" | 少 见 |- | width="35%" valign="top" | [[血清]]补体 | width="34%" valign="top" | 低 | width="31%" valign="top" | 正 常 |- | width="35%" valign="top" | DNA抗体 | width="34%" valign="top" | 常见(DNA双链) | width="31%" valign="top" | 不常见 |} </center></div> 引自D.G.Grahame-Smith1984 (4)血液系统障碍:在药源性疾病中,血液系统的障碍表现为血小管板减少,白细胞减少,[[粒细胞]]养活,溶血性贫血以及[[再生障碍性贫血]](详见二型反应)。 (5)[[呼吸系统]][[病症]]:[[呼吸]]的药源性疾病,最常见的是哮喘,特别是由阿斯匹林引起的哮喘。对阿斯匹林敏感的病人往往对其他[[镇痛药]]或抗炎药也敏感,所有用药要谨慎。这样的病人对黄色食品添加剂和药物[[赋形剂]]敏感。其他系统症还有[[肺炎]]俣并红斑狼疮,[[肺嗜酸细胞增多症]][[纤维性肺泡炎]]。 3.[[遗传药理学]]的[[变异]]引起毒性反应与剂量无关由于遗传药理学的异常,药效学的变化一般说来与用药剂量无关。其原因多是由于某些[[生化]]物的缺陷,造成体对某些药物特别敏感。例如缺乏G-6-PD的病人对下列药物最敏感,易诱发[[溶血]]现象。如呋喃妥因。非那西汀、[[伯氨喹]]、磺胺类、[[丙磺舒]]等。由于某些病人血红素[[生物合成]]异常,对下列药物敏感,可放妥[[急性间歇性卟啉症]],如利眼宁、[[导眠能]]、[[灰黄霉素]]、苯妥英钠、甲基多巴、甲丙氨酯、磺胺类等。 (三)长期用药致病症造成这种类型的药源性疾病与用药的时间,用药剂量或两者都有密切关系。 1.机体适应性单次用药时量过大时常常产生急性毒性反应,而[[慢性病]]症由于用药时间长,机体就存在着适应[[药物作用]]问题,因此,机体对药物的适应性就形成了药源性疾病的基础,如身体对麻醉镇痛药的[[耐受性]]和依赖性。长期应用神经松剂氯丙嗪治疗[[精神分裂症]],容易产[[迟发性运动障碍]],其原因是由于药物阻断大脑[[多巴胺]]功能,使大脑[[锥体]]外区的敏感性增加。 另外,麻醉镇痛药的戒断现象也是适应的一种临床表现,如阿片、[[可乐定]]和皮质固醇类药物。 2.反跳现象当长期用药时,身体容易产生依赖性,突然停止用药,结果产生反跳,典型例子是麻醉镇痛药的突然停止产生[[戒断症状]],洒精的戒断症状是震颤性[[谵妄]]然停止巴比妥,产生不安,[[精神混乱]]或[[痉挛]];停用苯二氮卓类,出现[[焦虑]];突然停用抗高血压药物,如可乐定,则加重[[高血压]];在心肌[[缺血]]症时,突然停用β-[[肾上腺素]]能阻断剂也会产生反跳现象。[[肾上腺皮质]][[类固醇]]类药物长期应用后,一旦停用必然产生明显的反跳现象,其反跳机制是因为大量皮质固醇类药物[[反馈]]性的抑制了[[丘脑]]――[[垂体]]――[[肾上腺]]系统的功能。结果造成丘脑和垂体对血低浓度的皮质固醇的反应性下降,[[肾上腺皮质萎缩]]。如突然停用皮固醇药物,急肾上腺皮质功能不全症即发生。但用药时间和给药剂量大小是关键,一旦出现皮质固醇药物的反跳现象,最好在早晨用治疗剂量皮质固醇药物控制之,所以停用皮质固醇药物应采用逐渐减量法。 关于抗凝剂的反跳现象,停止口服抗凝剂[[华法令]]时,虽然可以形成[[血栓栓塞]],但无高凝的反跳现象。然而用[[硫酸鱼精蛋白]]来纠正过量肝素[[出血]]时,常常伴随着高凝反跳现象,并增加血栓栓塞的危险性。 3.其他[[氯喹]]很容易与[[黑色素]]亲合,存留在[[角膜]]上皮上,约30%-70%病人应用氯喹1-2月后即产生[[角膜病]];如存留在[[视网膜]]上则发生色素性的[[视网膜病]],该病虽较严重但少见,服用丙磺舒每日超过500mg,也容易产生上述的病理变化。 长期服用含有非那西汀[[镇痛]]合剂,可引起[[乳头]]和髓状的肾坏死,并伴有[[肾小管]][[萎缩]],进而发展成退行性和纤维性变,这些病变可以扩展到[[肾皮质]]而产生肾小球损伤以及广泛性的[[间质性肾炎]]。临床表现为[[腰痛]]、[[血尿]]、[[输尿管]]梗塞,有时还可出现衰竭,正因为如此,在英国、瑞典,丹麦的市场上都被非那西汀的代谢物扑热息痛所代替。有人说肾脏素性是非那西汀和阿斯匹林合并性结果其大原因可能是非那西汀代谢物蓄积在[[肾髓]]的结果,也可能是正常组织对阿斯匹林所破坏的氧化损伤的反应。这些可能性仅是一种分析,但是长期滥用镇痛药加重[[肾脏损伤]]这个事实是可以肯定的。 尽管如此,长期(3年)大剂量(每天6片以上)的服用阿斯匹林不一定引起[[肾病]],但与阿斯匹林相比扑热息痛较安全。 (四)药后效应型众所周知的事实,用[[放射性]]<sup>131</sup>I治疗甲亢,多年后发生了甲状腺功能低下,这种现象容易被理解,同时认为这是一种危险性的治疗。然而下列一些例子就不容易被理解为药源性疾病。 1.药物的致癌性善于药物致癌性确是一个以难题,因为[[癌症]]发病机制和原因大部分是不清楚的。从临床上和[[病理学]]的观点看,区别癌症是自发性的或药源性比较困难,所以人们常常要依赖流行病学的调查来判断,不过这种判断即使说明[[癌变]]的发生与药物有关,但药物作用时间的长短,发病[[潜伏期]]多久,很难有一个准确的答复,更说不清楚[[病因学]]。 人们虽然花费了很大的精力和时间来评价药物的致癌性,线果是由于药物引起癌变的发生率是比较低的。一般说来,药物引起癌变有三种可能性。 (1)[[激素]]:为了治疗[[更年期综合征]],常用[[雌激素]]代[[疗法]]。妇女用雌激素治疗更年期综合征,有增加[[子宫内膜癌]]的可能,在[[怀孕]]期为了控制[[流产]],常用[[已烯雌酚]],明显地增加下下代女性阴道[[腺癌]],口服激素孕药能增加肝脏[[良性瘤]]发生。关于口服避孕药致癌的问题,动物实验结果证明长期大量服用雌激素可以产生[[肝癌]],这是大家公认的事实,但人类长期服用[[激素避孕药]]是否有致癌性,意见有分歧。美国有人报道口服避孕药三年以上有10%妇女可诱发肝脑的[[良性肿瘤]],国内未见类似报道,应用[[雄激素]]治疗再生障碍性贫血,用药剂量大,时间长能诱发良性肝脏[[肿瘤]]。 (2)[[遗传因子]]毒性:某些化合物分子与[[细胞核]]DNA大分子合后,改变[[基因表达]],引起细胞生长异常,结果产生肿瘤,这些事实是人所共知的,可以用遗传因子毒性这一概念来概括。另外免疫反应的抑制也是一个重要环节。下列事实也可以说明遗传因子毒性在癌变过程中的作用。例如病人长期应用[[烷化剂]]有增加[[膀胱癌]]和非淋巴细胞[[白血病]]发生的危险性,滥用非那西汀容易合并[[肾盂癌]]。 (3)抑制免疫反应:近年来人们逐渐认识了病人接受免疫抑制剂治疗方案时,如巯唑嘌呤合并皮固醇类药物,发生[[淋巴瘤]]的危险性大大地增加,[[肾移植]]病人多见。[[免疫抑制]]的病人也常有下列[[肿瘤发生]],如肝癌、膀胱癌、[[支气管腺癌]]、皮肤[[鳞癌]]和[[黑色素瘤]]等。 另外淋巴瘤的产生与长期应用苯妥英钠有关,但不影响临床上应用苯妥英钠治疗癫痫。 2.药物的[[生殖]]毒性药物对生殖的影响是大家关注的。它们对生殖的影响,最重要的有三个面。 (1)抗生育做为口服避孕药,人们是希望这些药物抗生育作用强,毒性小,而对其他药理作用的药物,如果发生育作用,则是[[副作用]],[[细胞毒]]药物通过影响[[卵巢]]功能和致使无月经而达到[[不育]]的。男性[[避孕药]]是通过破坏生精功能而达到抗生育作用。但它们的作用有的是可逆性的,有的是不可逆性的。造成可逆性破坏的药物有呋喃妥因、[[单胺氧化酶抑制剂]]、[[抗疟药]]等。细胞毒物如烷化剂造成[[精子缺乏]],使可逆性毒性变成不可逆性毒性。 (2)致畸性某些药物通过[[胎盘]]影响[[胎儿]]的[[生长发育]],进而造成畸,这是孕妇们非学关心的问题,也是人类社会中的大事。其作用机制,首先是药物通过胎盘、穿过细胞膜,进行简单的扩散,药物扩散能力的大小决定干药物分子大小,[[极化]]程度,脂溶性药物应用到母体后,进入血流,总有一定量的药物输入胎儿,[[反应停]]事件的教训就说明药物是通过母体的血液循环到胎儿身上的。因此有研究新药过程中,必须研究和了解药物的致畸性,尽[管动物实验未了现致现象,同时也没有事实说明该药对人有致畸性,然而给孕妇数月和数周才发现已怀孕,那么就应该终止妊娠。 药物的致畸性与胎儿生长发育阶段有关。[[妊娠]]早期,特别是怀孚-8周,这是器官形成期,在这一重要时期有致畸毒性的药物。可赞成器官结构的异常和缺陷。其后,致畸药物则影响胎儿的生长,发育和器官的结构的完全性问题,特别是大脑的发育。表38-3即说明妊娠早期禁忌药物。表38-4说明妊娠晚期禁用或控制用药。 表38-3妊娠早期禁药物 <center><div><center></center></div></center><div><center> {| class="wikitable" width="380" | width="49%" valign="top" | 药物 | width="51%" valign="top" | 毒性表现 |- | width="49%" valign="top" | 明显的[[致畸原]] | width="51%" valign="top" | |- | width="49%" valign="top" | 雄激素 | width="51%" valign="top" | 男性化,多发性先天性缺陷 |- | width="49%" valign="top" | [[甲氨喋呤]] | width="51%" valign="top" | 多发性先天缺陷 |- | width="49%" valign="top" | [[皮质醇]](大剂量) | width="51%" valign="top" | 裂鹘 |- | width="49%" valign="top" | [[乙烯雌酚]] | width="51%" valign="top" | [[子代]]阴道腺癌 |- | width="49%" valign="top" | 四环素 | width="51%" valign="top" | 抑制骨手长,牙变黄 |- | width="49%" valign="top" | 华法令 | width="51%" valign="top" | 多发性先天性缺陷 |- | width="49%" valign="top" | 轻度致畸原 | width="51%" valign="top" | |- | width="49%" valign="top" | 氯喹 | width="51%" valign="top" | [[耳聋]] |- | width="49%" valign="top" | 锂 | width="51%" valign="top" | [[心血管]]缺陷 |- | width="49%" valign="top" | [[苯妥英]] | width="51%" valign="top" | 多发性先天性缺陷 |} </center></div><blockquote><blockquote> 引自:D.G.Grahame-Smith 1984 </blockquote></blockquote> <center>表38-4 妊娠晚期禁用或控制用药</center> <center> </center> <div><center> {| class="wikitable" width="386" |- | width="45%" height="15" valign="top" | 药物 | width="55%" height="15" valign="top" | 胎儿或[[新生儿]]表现 |- | width="45%" valign="top" | 阿斯匹林 | width="55%" valign="top" | 核[[黄疸]],出血 |- | width="45%" valign="top" | 氨基糖甙[[抗生素]]药 | width="55%" valign="top" | Ⅷ髠神经损害,耳聋 |- | width="45%" valign="top" | 抗甲状腺素药 | width="55%" valign="top" | 颈肿大,甲状腺功能低下 |- | width="45%" valign="top" | [[氯霉素]] | width="55%" valign="top" | 周围血管衰竭 |- | width="45%" valign="top" | 口服抗凝剂 | width="55%" valign="top" | 胎儿或胎盘倒置出血,小头胎儿 |- | width="45%" valign="top" | 口服[[磺酰]]脲类[[降糖药]] | width="55%" valign="top" | 低血糖 |- | width="45%" valign="top" | [[哌替啶]] | width="55%" valign="top" | [[呼吸抑制]] |- | width="45%" valign="top" | [[利血平]] | width="55%" valign="top" | 心跳慢,[[低温]],鼻育血 |- | width="45%" valign="top" | [[磺胺类药物]] | width="55%" valign="top" | 核黄疸 |- | width="45%" valign="top" | 四环素 | width="55%" valign="top" | 抑制抽生长,牙变黄 |- | width="45%" valign="top" | [[噻嗪类利尿药]] | width="55%" valign="top" | 血小板减少 |} </center></div> <center><div><center> </center></div></center> 引自:D.G.Grahame-Smith1984 表中所列各药在妊娠应用时注意事项: (1)氨基糖甙类生素:非必要时,孕妇禁用,因第八对[[脑神经]]胺损,耳聋。 (2)抗甲腺药:可用小剂量来治疗甲状腺亢进症,孕妇用量应减半。 (3)阿斯匹林:有人认为阿斯匹对早期妊娠有致畸作用,但未被证实。然而在妊娠使用大剂量阿斯匹林时,胎儿红素从[[血浆蛋白]]中被置换赞成核黄疸。如在[[分娩]]前一周应用时,在分娩时母亲[[止血]]机制障碍,[[婴儿]]出血。 (4)苯二氮卓类:在[[围产期]]应用时,可产生松软婴儿症,表现为肌张力下降,低温,[[呼吸困难]],吮困难。 (5)氯霉素:按儿童量计算给婴儿,由于婴儿肝脏发育不成熟,代谢氯霉素能力低下,容易周围血管衰竭,故[[妊娠期]]禁用。 (6)口服抗凝剂:妊娠早期服用可以致畸,妊娠晚期服用可引起小头胎儿[[畸形]]或胎盘代倒置出血,所以妊娠早期和晚期都禁用,肝素不能穿过胎盘,可以代替口服抗凝剂。 (7)口服磺酰脲类降糖药;围产期应用[[口服降糖药]],可使婴儿低血糖,妊娠期可用胰岛治疗糖尿病。 (8)哌替啶:分娩时应用派替啶止痛。对婴儿无影响,但用量不能过大,如婴儿呼吸受抑制可用纳酮对抗之,母亲对麻醉镇痛药有成瘾性,婴儿也有戒断现象。 (9)磺胺与生霉素:应禁用于晚期妊娠,因磺和[[新生霉素]]都可以将胎儿的[[胆红素]]置换出来,游离的胆红素进入脑内并贮存大脑背核里,造成核黄疸,临床上表现出各种神经异常症状;[[嗜睡]]、肌张力下降、食欲差、进行性痉挛、锥体外传导等。 (10)四环素:围产期禁用,它影响牙和[[骨骼]]的生长和发育。 (11)噻嗪类利尿剂:此类药物容易造成婴儿血小板减少,可能是直接损害[[骨髓]]造血功能,应在妊娠晚期禁用。 (12)其他:下列药物在围产期应用是安全的。如病人缺乏铁[[叶酸]]时,可用铁剂量和叶制剂补充之。妊娠早期[[呕吐]]时,可应用氯苯甲嗪、赛楞静、[[双环胺]]比较安全,镇痛[[解热]]药用扑热息痛比阿斯匹林要安全,[[安定]]药和催眠药对孕妇都不全安全,所以要禁用。[[抗生素类]]青霉较安全,妊娠有高血压可以口服甲基多巴降压,对胎儿无影,如果效果不佳,则改用肼苯哒嗪。但每日不要超过300mg,其他降压药如可乐定禁用。 3.乳汁[[中药]]物的不良反应药物被乳母亲吸收后,分布储存在乳汁中,婴儿从吮吸的乳汁中得到了药物,是否对婴儿造成不良影响,决定于:药物从母体[[药物浓度]],吸乳量的多少以及婴儿排泄药物的能力等,表38-5说明药物对授乳母亲的影响。 上述所列授乳的母亲的禁用药物中,特别要注意青霉素和链霉,因为乳中的药量虽然很少,容易引起婴儿过敏反应。呋喃妥因对缺G-6-PD婴儿易发生溶血,有些药物授乳母亲可以用,如华法令乳汗分布很少。 表38-5药物对授乳母亲的影响 <div><center> {| class="wikitable" width="580" |- | colspan="3" valign="top" | 授乳母亲禁用药物: | colspan="2" valign="top" | 授乳母亲适用药物: |- | width="18%" valign="top" | 抗癌药 | width="18%" valign="top" | [[红霉素]]([[静注]]) | width="12%" valign="top" | 锂 | width="22%" valign="top" | 促使上腺皮质激素 | width="30%" valign="top" | 抗喘药(吸入) |- | width="18%" valign="top" | 抗甲状腺药 | width="18%" valign="top" | 青霉素 | width="12%" valign="top" | 苯妥英钠 | width="22%" valign="top" | 肾上腺素 | width="30%" valign="top" | [[抗组织胺]]药(H<sub>1</sub>[[拮抗剂]]) |- | width="18%" valign="top" | 苯二氮卓 | width="18%" valign="top" | 链霉 | width="12%" valign="top" | 甲哨唑 | width="22%" valign="top" | β-[[受体]]阻断剂 | width="30%" valign="top" | 肝素 |- | width="18%" valign="top" | 氮化物 | width="18%" valign="top" | 四环素 | width="12%" valign="top" | [[萘啶酸]] | width="22%" valign="top" | 甲基多巴 | width="30%" valign="top" | 肼苯哒嗪 |- | width="18%" valign="top" | 氯霉素 | width="18%" valign="top" | 磺胺 | width="12%" valign="top" | 呋喃妥因 | width="22%" valign="top" | [[甲状腺素]] | width="30%" valign="top" | [[丙咪嗪]] |- | width="18%" valign="top" | [[皮质素]](大量) | width="18%" valign="top" | 异烟肼 | width="12%" valign="top" | 放射性磺 | width="22%" valign="top" | [[阿米替林]] | width="30%" valign="top" | 胰岛素 |- | width="18%" valign="top" | [[麦角]]物生碱 | width="18%" valign="top" | 抗凝剂 | width="12%" valign="top" | [[维生素D]] | width="22%" valign="top" | [[酰胺咪嗪]] | width="30%" valign="top" | 氯丙嗪 |- | width="18%" valign="top" | [[甲基麦角酰胺]] | width="18%" valign="top" | 口服避孕药 | width="12%" valign="top" | [[黄嘌呤]] | width="22%" valign="top" | [[去甲替林]] | width="30%" valign="top" | 华法令 |- | width="18%" valign="top" | 免疫抑制剂 | width="18%" valign="top" | 口服降糖药 | width="12%" valign="top" | | width="22%" valign="top" | | width="30%" valign="top" | |} </center></div> 引自:D.G.Grahame-Smith1984 (五)重要脏器药源性疾病 1.药源性肝脏疾病肝脏是药物代谢的主要器官。大多数药物均要经过肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱[[羧基化]]学反应和排出体外过程。即药物进入人体后必须通过肝脏的[[肝细胞]]摄取药物,以肝内代谢,再由胆道系统排泄。这使肝脏与药物有着十分密切的关系,也决定了肝脏最容易受到药物的损害。根据国外统计报道,药源性损害的发生率为10%左右。 药物致使肝脏受到损害的发病机理,目前公认有以下几种说法: (1)药物直接毒害肝细胞,通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白南共价结合,致使肝细胞坏死; (2)干扰胆红素代谢的某一环节; (3)药物通过疫复合产生变态反应性病变; (4)抑制肝细胞以对蛋白质的合成; (5)药酶被诱导,加速药物本身的代谢及其他药物的代谢作用; (6)因特定的年龄、发育情况、机体特异性招致药物3[[肝损害]]的反应。 有的学者认为主要是三大因素: (1)肝脏的[[微粒体]]内混合功能的[[氧化酶]]([[细胞色素]]P<sub>450</sub>)可使药物理作用降低或缩短,但亦可在脂溶性化合物转变为水溶性化合物时,产生对肝脏有高度反应性的有毒代谢产物; (2)患者的性别、年龄、基因结构和肝脏疾病等诸多机体的差异所引起的反应; (3)患者饮洒、吸烟、饮食、营养乃至吸收的其他药品所造成的外界因素。 药源性肝脏疾病的临床表现:大多数病例在发病初期有[[食欲不振]]、[[恶心]]、呕吐、全身倦怠、[[腹痛]]、搔立感等现象,也有的[[发热]][[关节痛]]、皮疹等过敏反应症状。它又可分为肝细胞型,即[[乏力]]、恶心等症状,生化方面SGPT高值(300-400K.U.),[[碱性磷酸酶]]值增高,絮状试验阳性。淤胆型,出现黄疸、搔痒、腹痛等,类似肝外胆道阻塞征象。生化方同SGPT有轻度升高(<300K.U.),少数出现阳性絮状反应,[[胆固醇]]值一般有增高。如同时伴有门脉类症时,碱性磷酸酸酶值可逾正常值4倍以上。混合型即兼有上述两种类型的临床和生化的表现。 根据在光镜下的病理变化,[[药物性肝损害]]分为六型: (1)[[胆汁]]郁滞型。以肝细胞[[胆管]]、微胆管仙栓为代表的胆汁郁滞症为主,也可有一些会细胞肌损害和细胞[[浸润]]。 (2)肝炎型。与[[病毒性肝炎]]的组织病理变化相似,见有肝细胞坏死、变性、枯否区细胞[[增殖]]和细胞浸润等多种变化。 (3)混合型。兼有肝炎和胆汁郁滞的病理表现。 (4)[[非特异性反应性肝炎]]。主要是细胞浸润,几乎不见肝细胞的变性、坏死和枯否区细胞增殖。 (5)细胞管炎型。见有细胆管的变化及其所在部位的叶间细胞反应。 (6)[[肝细胞损害]]型。主要是肝细胞的变性和脂肪变等,无叶间细胞浸润。 易造成肝损害的药物: 抗生素药物:青霉素、红霉素、[[先锋霉素Ⅳ]]、氯霉、[[克林霉素]]、利福平、磺胺类二笥霉B、灰黄霉素,都可能诱发过敏反应。四环素则可造成肝脏毒性过敏反应。它们可引起胆汁郁滞型开炎型混型的肝损害。有的药物甚至可诱发三种不同病型的任何一种。 [[解热镇痛药]]:[[水杨酸钠]]、扑热息痛、[[氨基比林]]、氟灰酸、甲氟酸、[[炎痛静]]、[[羟基保泰松]]、保泰松、消炎痛、[[布洛芬]]、均可引起过敏反应,造成胆汁郁滞或肝炎型病变。阿斯匹林、非那西汀若过理给药,则可造成肝炎型病变。 [[循环系统]]药物:甲基多巴、[[心得平]]、[[利尿酸]]易引起过敏反应;[[安妥明]]易使[[转氨酶]]异常,可造成肝炎型肝损害。[[苯巴比妥]]可因酶诱导造成肝损害。 此外[[内分泌]]药物[[优降糖]]、[[氯磺丙脲]]、甲苯磺丁脲、[[丙基硫氧嘧啶]]、[[甲基睾丸素]]、[[醋酸]][[考的松]];抗结核药物异烟肼、[[对氨基水杨酸]],都可造成肝炎型或胆汁郁滞型等不同程度的肝损害。 国内有的学者提出,常见易致肝损害的药物达11类200多种。这11类药物是:抗生素与磺胺类;解热镇痛药与[[抗风湿]]药;抗结核药与抗麻风药;安定药与抗癫痫药;抗寄生虫药;抗癌药与免疫抑制剂;激素与内分泌用药;心血管病用药;[[麻醉药]];金属药物;中药及其他。由于尚未建立全面、完整的[[药物不良反应]]登记制度,还难以科学、准确、系统地反映上述药物不良反应的状况。还有文献报道的常用的可导致肝损害药物的具体情况如下: 红霉素,肝损害常在服药后10-14天发生,发生率达2-4%,主要是胆汗郁淤带亦有肝细胞损害。 四环素,偶见致坏死性[[脂肪肝]],故孕妇、[[肝功能]]不良者忌用。对肾功能减退的患者,由于四环素半衰竭期显著延长,药物在全内大量积聚,也易引起肝损害。 氯霉,偶见[[肝细胞性黄疸]]。 磺胺类,可引起黄疸,对肝脏的损害是药物直接毒性作用过程,可以发生局灶性或弥漫性[[肝坏死]]。此种现象在[[氨苯磺胺]]时较多。 氯丙嗪,患者中1%发生[[淤滞]]型黄疸。10%首次服用后发生黄疸患者的潜伏期为1-4周。 保泰松,黄疸发生率有的统计为1%,也有的统计为0.5%。 扑热息痛,美国曾报道2例服药后死于[[肝功能衰竭]]。国内报道,血药浓度超过300μg.ml<sup>-1</sup>时,能严重损害肝脏,若与[[乙醇]]同时应用对肝脏的毒性更为严重。 阿斯匹林,致肝肿大,黄疸,转氨酶增高,大都与剂量有关。 [[氟灭酸]],小于1%的黄疸发生率,但有致肝坏死危险。 利福平,[[肝功能异常]]在服药后的2-137天中出现。若与异菸肼合用,愈加剧对肝脏的损害。 异烟肼、0.1-1%的黄疸发生率,转氧酶升高者达10-20%,停药生能恢复,损害肝细胞性。 甲基多巴,[[转氨酶升高]]都达5%,黄疸者不足1%。 安妥明,长期服用可见肝絮状试验异常,转氨酶升高。 氯丙嗪,出现黄疸者可达5%左右,个别患者停药后仍长期不愈。 预防药物性损害的办法是; (1)小剂量,少品种,短疗程; (2)多观察、定期检查肝功; (3)对于非用不可损肝脏的药物,可同时服用[[保肝]]药物。 2.药源性肾脏疾病有的文献认为,急性肾功能衰竭中约5-20%系药物或化学药品引起。确切的药物性肾损害的数字尚未确定。肾脏是特别容易受到药物的器官,已知药物引起肾损害的部位是:肾血管系统、肾小球、近端肾小管、享利氏袢――远曲小管、集合管以及包含这些部位的[[肾髓质]]和间质,这是因为: (1)肾脏血流旺盛,因而通过肾脏药物量亦增加多; (2)逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物增加; (3)近曲小客细胞对多种药物分泌和[[重吸收]]作用; (4)肾血管床的[[内皮]]表面积与得量比相对较其他器宫大,容易产生[[过敏性血管炎]]; (5)由于PH改变,造成某些药物的沉积而损害肾小管; (6)[[药物排泄]]时酶系统的抑制或[[灭活]],亦可造成损害。 药物性[[肾脏损害]]的基本方式有: (1)直接损害肾脏或影响其功能;肾肘是药物排泄的主要器官,不论在[[髓质]]细胞间液和肾小管内均有的药物浓度。[[肾毒性]]与药物浓度及时间有密切关系,因此肾脏损害易见于大量,长期用药者。[[肾单位]]的各段均可受损害,严重者可引起急性[[肾功能衰竭]]。其主要表现为: 1)[[肾小球滤过率]]降低,引起[[氮质血症]],噻类[[利尿药]]信用于[[高血压病]]人,能抑制肾小球过率,原有肾功能不全者更甚,可致[[无尿]],[[停经]]后可恢复。 2)[[近曲小管]]坏死:氨基甙类抗生素、[[头孢噻啶]]、[[多粘菌素B]]等均能引起曲小管坏死,用量愈大,血药浓度翕高,时间愈长,肾毒性愈大。主要引起非无尿性急性肾功能衰竭,[[血尿素氮]]与[[肌酐]]升高。损害严重可引起[[少尿]]性肾功能衰竭。[[顺铂]]、[[汞化合物]]、金、铋等金属以及依地盐亦能引起近曲小管坏死。 3)远曲小管损害:二性霉素B可引起远曲小变性、坏死,近曲小管受损不明显。尿浓度缩能力降低,可致[[肾性尿崩症]]。严重者可形成永久性损害。 4)集合管[[功能障碍]]:锂盐可使集合管对抗利尿素反应减低,因而引起[[尿崩症]]。去甲[[金霉素]]与脱氧士霉素([[强力霉素]])亦可使集合管浓缩功能降低,而致低渗尿、[[多尿]]。 5)间质性肾炎:非那西汀、阿斯匹林、[[对乙酰氨基酚]]等药物长期服用易引起[[慢性间质性肾炎]],发生率与用药量有关,累积药量>2kg,705有肾损害,中年女性病人较多见。 6)范康尼(fanconi)综合征,如过期四环素(差向去水四环素)、[[水杨酸盐]]可损害近曲小管重吸收功能,引起该综合征,表现为[[精神萎靡]],恶心、呕吐、烦渴、多尿、[[蛋白尿]]、肾性糖尿、[[氨基酸尿]]、[[低血钾]]及[[酸中毒]]。 (2)免疫性肾损害:用药后发生自身疫反应,形成免疫复合物,可沉积于肾小球[[基底膜]]上,局部炎症反应,造成肾损害。引起免疫性[[肾损伤]]的药物见表38-6。 表38-6 引起免疫性肾损害的药物(据潘启超:《实用临床[[药理学]]》77页) <div><center> {| class="wikitable" width="513" | width="30%" valign="top" | <center>损 害</center> | width="31%" valign="top" | <center>很 可 能 引 起</center> | width="39%" valign="top" | <center>可 能 有 关</center> |- | width="30%" valign="top" | 蛋白尿[[肾病综合征]] | width="31%" valign="top" | [[青霉胺]]、金剂、汞剂 | width="39%" valign="top" | [[三甲双酮]]、乙甲双酮、苯妥因 |- | width="30%" valign="top" | 类红斑狼疮[[肾炎]] | width="31%" valign="top" | [[肼苯达嗪]]、普鲁卡因胺、异烟肼 | width="39%" valign="top" | 青霉胺、苯妥因、乙琥胺、三甲双酮、硫氧嘧啶类 |- | width="30%" valign="top" | 急性间质性肾炎 | width="31%" valign="top" | [[青霉素类]]、[[头孢噻吩]]、布洛芬、 | width="39%" valign="top" | 羧[[苄青霉素]]、[[苯唑青霉素]]、头孢噻啶、利福平、磺胺类、[[呋喃苯胺酸]] |- | width="30%" valign="top" | 全身性[[血管炎]]所致肾损害 | width="31%" valign="top" | 青霉素、[[抗血清]] | width="39%" valign="top" | [[别嘌醇]]、[[类毒素]] |} </center></div> (3)阻塞泌尿道而引起损害 1)结晶析出阻塞肾小管:磺胺类、大剂量[[甲氨蝶呤]]由于肾小管内浓度增高,溶解度降低可在肾小管内形成结晶而致阻塞,兼有剌激作用,引起[[结晶尿]]、血尿、甚至[[尿闭]]而产生肾功能衰竭。 2)诱发[[结石]]形成:[[乙酰唑胺]]与维生素D可引起[[磷酸钙结石]],噻嗪类利尿药引起[[尿酸]]结石,[[巯嘌呤]]使白血病细胞崩解,尿中权过多可形成尿酸结晶,阻塞肾小管。[[维生素A]]与[[碳酸钙]]可引起碳酸钙结石。 3)[[血块]]阻塞输尿管:6-氨基已茇与[[氨甲苯酸]]([[止血芳酸]])可引起输尿管内血块阻塞。 4)[[出血性膀胱炎]][[环磷酰胺]]引起血性胶胱炎的发生率较高。达10%-14%,女性比男性多见。静脉注射后开始几小时内,有25%-40%药物是以活性代谢产生形式自尿中排泄,2-4小时后,[[膀胱]]内此物浓度可为血清中浓度的100-200倍。在用药期间或停药之后,均可使[[膀胱出血]],这是该药代谢产生直接剌激膀胱粘膜的结果。 临床上按肾损害分为: (1)急性肾功能衰竭综合征; (2)[[慢性肾功能衰竭]]综合征; (3)肾炎与肾病综合征; (4)肾小球功能障碍。 引起肾损害的常用药物: 抗生素:氨基甙类、多肽类、四环素、头孢菌素族、青霉素类;氨基甙不宜长期连续使用,对基础肾功能欠佳的患者更容易达到肾的中毒辣[[阈值]]。此类药物对肾的毒性程度依次为:庆大霉素>[[卡那霉素]]>链霉素。庆大霉素的肾毒性低于[[新霉素]]、[[肾毒素]]性表现为血尿氮,血清清除率上升,偶尔出现急性肾功能衰竭。庆大霉素与[[先锋霉素]]I、[[II]]、[[氯洁霉素]]、[[速尿]]等药物并用时肾毒性增强。卡那霉素和链霉素的肾性症状多表现为蛋白尿、管型尿、血尿等[[尿异常]]预后较好。 多肽类抗生素:[[粘菌素]]多粘菌素B和[[紫霉素]]等,对肾脏有较强的毒性,均可引起肾小管的变性、坏死,对老年患者尤甚。损害部位在近曲小管,临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿等尿异常,也可出现氮质症。[[杆菌肽]]属于经常发生毒性的药物。大剂量的粘菌素可使肾小功能完全者发生急性肾小客坏死。多粘膜素B和E,均为经常发生肾脏毒性药物。B的毒性较E更大。 青霉素类:青霉素类一向被认为是抗生素中性极小的药物,然而,新型青霉I、氨基苄青霉素、[[半合成]]青霉素氨苯青霉素、乙氧萘有青霉素[[广谱]]青霉素羧苄青霉素等,都有致肾损害的报道。青霉素类损害肾脏病症主要有血管炎症、肾小球炎、[[急性肾功能不全]]和急性间质性肾炎。 先锋霉素类:主要是对肾的直接损害和过敏反应。先锋霉素类的肾毒性反应中,[[先锋霉素Ⅰ]]最轻,[[先锋青霉素]]Ⅱ肾毒性较强,先锋毒素V次之。但是,即便先锋霉素Ⅰ。每日5克以上连续[[静脉]]给药也可引起急性肾功能衰竭。[[先锋霉素Ⅱ]]和Ⅳ偶见因过敏反应引起急性间质肾炎。此外,先锋霉素与速尿或氨基甙类抗生素并用时可增加对肾脏的毒性。 [[四环素族]]类:每日2克以上大量[[静脉滴注]]时对妊娠期或分娩后的妇女,有发生肾损害的可能。对原有肾功能损害的患者,有发生[[高磷血症]]、酸中毒,导致加重肾功能不全的可能。 解热镇痛药:长期大量服用会出现慢性肾中毒。阿期匹林和扑热息痛过量时可致[[骨坏死]]两药合用其毒性大于单用。滥用含非那西汀镇痛药的病人中,间质性肾炎及[[肾乳头坏死]]及间肾炎。另外有文献报告,消炎痛、保泰松、布洛芬、[[苯氧]][[丙酸钙]]等[[前列腺素]][[抑制剂]]也偶可导致肾功能衰竭。 镇痛药联合应用中,阿斯匹林是个常用成分。在镇痛药引起的肾病因学上,对阿斯匹林的毒性至今仍存争论。然而,动物实验中阿斯匹林比非那西汀易产生肾乳头坏死。用人尿中细胞来判断,阿斯匹林对肾的毒性也远比非那西汀强。 多烯烃类抗:二素,有较强的肾毒性作用,总剂量超过10克时,损害尤甚。其可产生这曲小管型、[[红细胞]]、[[白细胞]]等异常现象。而后出现肾小球滤过率和[[肾血流量]]减少合并功能性小管失调症如小管性酸中毒、尿浓缩容量下降和由于丢失而引起的低血钾症。 磺胺类:可导致的肾损害有血管炎、尿路闭塞、[[肾小管坏死]]、间质性肾炎等。轻者可有血尿、蛋白尿等症状,重症可者可见无尿、[[尿毒症]]、[[肾衰]]、出现[[泌尿系统]]症状的患者中62%的患者尿液PH是5.5或更低,在酸性尿中一些溶解度较低的磺药和乙酰化物则易于析出结晶。此种反应ST较多,SD和[[SM]]次之,磺异唑不易引起此种反应。但偶有[[磺胺甲]]基异唑或与[[抗菌增效剂]]使用而引起急性间质性肾炎的报告。 此外,[[抗癌药物]]用于肾功能不正常者时易致肾损害。据有报告认为,[[氨甲蝶呤]]的肾肾毒性发生率为15%。 由于肾毒性药物种类繁多。因此在肾功能不全时用药注意: (1)避免使用加重肾毒性的药物,在必须使用时酌情减量,延长[[给药间隔]]时间,以及应按病人[[内生肌酐清除率]]进行计算给药; (2)避免发生肾外毒性,由于某些药物的中毒在[[解毒]]过程中,需经肾脏亦应注意; (3)注意药改变的影响; (4)注意药物经肾排出过程中的相互作用,如改变尿注PH发生竞争性分泌排泄可加重肾脏毒性作用。 3.药源性心脏疾病药源性心脏疾病的发生率较高,而且有其严重性,不加注意可致[[猝死]]。药源性心脏疾病主要表现为[[心律失常]]、[[心功能]]抑制和[[心肌病]]等症状。 (1)心律失常:[[洋地黄类]]强心甙中毒可引起各种心律失常,抗心律失常药几乎无一例外,都可引起心律失常。如奎尼丁、普鲁[[卡巴咪嗪]]、[[左旋多巴]]、[[氯贝丁酯]]、[[氟烷]]、[[地塞米松]]、呋喃苯胺酸等但少见。 (2)心抑制:β-受体药如普萘洛尔、[[心得舒]]和心得平等临床应用广泛,且较长时间用药。一般剂量是它们对[[心肌]]就有不同的程度的抑制作用。在那些只有依靠高浓度[[儿茶酚]]类来维持[[心脏功能]]的病人,如心肌病、心脏手术后和早期心力衰竭的病人,应用β-受体阻滞剂容易诱发严重心力衰竭、[[心动徐缓]]和[[血压]]下降,甚至[[心搏停止]]。 普鲁卡因胺、奎尼丁和利多卡因等药物均能抑制心脏功能引起心力衰竭。近年也有报道[[双异丙吡胺]](Disopyramide)能引起[[心功能不全]]。 (3)心肌病:拟交感类药物和肾上腺素、[[去甲肾上腺素]]、[[异丙肾]]腺素、[[去氧肾上腺素]]大剂量给药均引起心肌病变,出现灶性坏死、炎性[[渗出]]和[[心包]][[脏层]]出血。 [[抗精神病药]]如氯丙嗪、三环[[抗抑郁药]]都可引起心肌病变,表现为急[[心肌梗塞]]、[[心肌炎]]、间竭性左束枝导阻滞、充血性心力衰竭等。[[碳酸锂]]也能引起严重心肌病,已见死亡报道。 抗癌药[[柔红霉素]]与[[阿霉素]]均能进入[[心肌细胞]]内产生毒性作用,引起心律失常、心肌病、血压下降和[[急性心力衰竭]],甚至赞成死亡。[[组织学]]靓来心肌变性、[[心室]]壁[[血栓形成]]、[[心房]][[肌纤维]]组织[[增生]]伴空泡变性,以及[[神经细胞]]损害。 对心脏造成损害的药物,通常分为两在类,即治疗心血管病药物和非治疗心血管病的药物。前者多数与用药剂量过大有关,后者则系多种原因所致。 (1)治疗心血管病药物所致心损害 1)洋地黄制剂:是心血管类药物中副作用发生率较高的药物,其临床表现是大多数病人支出现[[心律紊乱]]。有人对769例中毒患者进行分析,各种心律紊乱的出现率为:室性早搏45%,Ⅱ-Ⅲ度[[房室传导阻滞]]23%,房室交界性心律失常38%伴房室传导阻滞的[[房性心动过速]]13%,[[室性心动过速]]10%,窦性阻滞、窦房阻滞、[[窦性停搏]]3%,其主要症状为: ①[[窦房结]]冲动形成及[[传导]]紊乱:轻度中可致[[窦性心动过缓]],继续使用可出窦性停搏或窦房阻滞。因此,在使用洋地黄过程中心率突然降低到50次/分,应考虑[[洋地黄中毒]]辣。 ②[[房性心律失常]]:以房性心动过速伴房室传导阻滞最常见。[[心动过速]]是洋地黄增强[[迷走神经]]活动,使心房肌的不就应期显著缩短,传导性增加而致。在抑制了房室传导与缩短心房不应期的联合作用下,则发生房性心动过速伴各种程度的房室传导阻滞。 ③房室边接处的心律失常:洋地黄所诱发的房室连接处心律不剂,或是由于被动过速。洋地黄偶有秀发双向性连接处心动过速,常是洋地黄中毒性特征,预后较差。 ④[[室性心律失常]]:由洋地黄所诱发的室性心律失常大半是由于心室自律性增加的结果。其中室性早搏是洋地黄毒最见的症状,室性心动过速进一步发展,可形成[[室颤]]而[[死亡率]]极高。 ⑤房室传导阻滞:Ⅰ度为洋地黄中毒最常见最早表现病症之一。Ⅱ度比Ⅰ度少见,常表现为呈文氏现象的Ⅰ型阻滞。 可导致洋地黄中毒的原因很多,如高龄、肾功能障碍、低血钾[[急性心肌梗塞]]、慢性肺疾患等患者均易发生洋地黄中毒。可以使洋地黄代谢增加的药物有:苯色比妥、保泰松、苯妥英钠等;而抑制洋地黄吸收的药物有[[制酸药]]、氯基甙类抗生等。 2)抗心律失常药:奎尼丁、普鲁卡因胺、西[[萝芙木]]碱、利多卡因、苯妥英钠待本来是抗心律失常药。但此类药物也可引起严重的心律失常及其他副作用。 奎尼丁、普鲁卡因胺对窦房旨有抑制作用,同时又有抗迷走作用,故一般对心率很少影响。但大量给药由可能引起窦停搏。此类药物使[[房室结]]和浦氏[[纤维]]的传导延迟及不应期延长,故当异位冲动不能充分抑制时,则可引起室性心动过速和[[心室纤颤]]。所谓“奎尼丁[[晕厥]]”的猝死,其原因可能就在于此。现已知心电图中QRS增宽25-30%即应停药。 由利多卡因、苯妥英钠引起的心律紊乱比奎尼丁少。据报告苯妥英钠可房室传导阻滞、[[心动过缓]]、[[心脏停搏]]等。此与注射速度有关,如缓慢注入(<25-50mg/min),则少有心律紊乱。亦有关于利多卡因引起房室传导阻滞如心过缓的报告,但往往出现于原有[[传导阻滞]]和窦性有全者,一般在治疗量时出现心律紊乱者很少。 [[维拉帕米]]选择性阻断心肌细胞膜[[钙离子通道]],抑制钙离子的内流而主要影响慢反应电活动的窦房结和房室结,当静脉注射过量可致心率减慢和房室传导阻滞。 乙胺碘呋柄主要作用于房室结,延长其[[动作电位]]时间和有效不应期,对心房肌心室肌的不应期也有作用,能使房室结以下的传导减慢,部分病人服药期间,可出现ST段和T段改变、P-R间期延长、窦性心动过缓,少数病例可有窦性停搏,窦忙传导阻海滞,故以初次剂量不超过100mg/kg体重迷宜。 [[慢心律]]的作用与利多卡相似,但对心肌抑制作用较少,有时可致心动过缓,亦有引起慢怠性传导阻滞等的个别报道。 双异丙吡作用机理与奎尼丁相同。但亦可引起室性心动过速、室纤颤,故应注意。 3)[[儿茶酚胺类]]:此类药物有增强心肌收缩力、增快心率的作用,用以治疗心源性体克、低博出[[综合症]]和心动过缓心律紊乱。但此类药物本身亦有引起致命性的心律紊乱的可能。 [[异丙基]]肾上腺素可明显进快心率,故用于治疗心动过缓性心律紊乱。但当用于[[急性心梗]]塞、心功能不全等[[交感神经]]紧张状态和低血时,常可诱发严重的心律紊乱。 多巴胺、Dobutamine所诱发心律紊乱的作用大大减少。多巴胺有激动a和β受体作用,少量应用时以β受体为主,大剂理则以a受体为主,使血升高,而肾、[[肠系膜]]动脉流增加,临床不广泛用于治疗[[心源性休克]]和低搏出量综合征。Dobutamine致心律紊乱的副作用比多巴胺更小。 β受体阻滞剂可致心肌收缩力抑制和心功能不全。据报道一组319例因[[心绞痛]]和心律紊乱而使用β受体滞剂的病人中,9.4%出现副作用,其在有心功能抑制的各种表现,如心动过缓、传导阻、[[低血压]]和心功能不全等,有的危及生命。这些心血管副作用似与用药量关系不大,半数病人在用药后一天内发生。据认为在有心功能障碍时,交感神经高度紧张以维持循环系统的稳定,阻断其功能则可致危险的心动过缓、低血压和心功能不全,故应慎重选择应症。另有报告对[[嗜铬细胞瘤]]患者作用β受体阻滞剂而致[[肺水肿]],此可能由于α受体作用使[[血管收缩]]致左心不全而引起。近年来,对因停用普萘洛尔而致心绞痛加重、急性心肌梗塞发生和突然死亡的所谓“普萘洛尔反跳现象”已引起重视。对其发生原因解释很多,可能不是一种原因所致。为避免发生,在停用β体[[阻滞剂]]时应聘用制活动。 (2)非心血管类药物所致心脏的损害。 1)三环抗抑郁药:如[[丙米嗪]]、阿米替林、[[多虑平]]等使用治疗量时,约20%的病人可出现[[心电图异常]],表现为Q-T间期延长、S-T段压低,T波平坦,右束枝传导阻滞等进一步可发生各种严重的心律失常,如房性或多源性早搏,室必开室上性动过速、房扑、[[房颤]]、室颤等。对原有心疾患者,甚至可致突然死亡。本类药物的副中能与阻断[[肾上腺素能神经]]末梢对去肾上腺素重摄取,使空触间隙[[儿茶]]杯酚浓度升高有关。 2)[[吩噻嗪]]类[[抗精神病药物]]:约50-70%服用本类药物患者可出现非特异性[[心电图]]的改变,尤其长期大量用药,变化更加显著。包括S-T段压低,Q-T间期延长,明显的U段、乃至房室传导阻滞和室颤。停药后心电图异常可消失。这可能是本烃药物阻止交感神经末梢对去甲肾上腺素的摄取,使血[[儿茶酚胺]]增加所致。 3)抗癌药:阿霉素和柔红霉素可使30%-50%用药者的心电图发生非特异性变化,此变化与用药剂量无关,包括室上性动过速、S-T段和T段的变化、室性早搏等,停药后可恢复正常。此称“初期变化”,一般不以此为停药指征。阿霉素引起心电图的变化原因可与其结构与强心甙相似,特别是糖部分,可选择性转运至心肌,影响心脏收缩。在[[动物试验]]中先用或同时用强心甙可降低本品在[[兔心]]肌中的蓄积,减少其对心肌的影响。该两药还可引起不可逆性心肌病变,与用药剂量有关。当阿霉素用量达500mg/m<sup>2</sup>体表面积时,则很少发生。 4)[[酒精]]:可改变心肌细胞膜的通透性,使钾、磷、镁离子自心肌内渗出,可使[[左心室]]收缩力减低而影响左室功能。若早期发现,及时戒酒,可使病变改善。 5)氟烷:使心肌对儿茶酚胺的敏感性增高,动物实验中若与肾上腺素并用时,可引起室颤。另外,氟烷对[[副交感神经]]有剌激作用,在麻西装初期可引起心动过缓,用阿品处理有效。 6)口服避孕药:有引起[[静脉血]]栓症、[[缺血性心脏病]]、高血压的危险。 7)锂盐:几乎所有病例在用药数周后即有T段平坦、消失等变化,停药后可恢复。心电图的改变可能与心肌细胞内钾与锂相交换所致的细胞内缺有关。 8)抗寄生虫药:锑剂可致急性心源性[[脑缺血]]综合征。[[依米丁]]致心肌损害,表现为血压下降、[[心前区疼痛]]、心律失常,进而可致室颤、[[心衰]]而死亡。故使用应严格控制剂量,密切用药监护。 4.药源性肺疾病日本统计到1978扯,有37种药物引起306例药物性肺炎,其中抗癌药、免疫抑制剂占83.3%,降压药占0.7%金剂及其他药占12.7%。药物引起肺疾患者主要分为两类: (1)因药物副作用或剂量过大,病人个体耐受性差异等,致使肺组织造成器质性损害和功能异常的直接药物毒性作用; (2)药物引起的异常免疫反应、细胞毒么应和迟发过敏反应等四型[[药物过敏反应]]。 药物性肺损害,主要有间质性肺炎、[[肉芽肿]]肺炎、[[胸水]]贮存、肺梗塞症、支气管哮喘、[[呼吸肌麻痹]]、[[肺动脉高压]]症等。关于药物性肺炎的发病机理尚无明确结论,通常认为以下几个因素是不可缺少的: (1)机体的[[不耐受性]],同一种药物对不同患者的反应是不一样的,对特异体质来说更是如此; (2)药量,常规的用药量用在虚弱的者年人身上,无凝是大剂量了,也许是这个原因,老年人的肺更容易受损害; (3)药物的化学毒性反应,因为某些药物的分子量、溶解度和给药方法,造成细胞不易接受而产生接触时间长、浓度高,从而毒害了细胞、诱发肺炎的药物往往是分子量较大的分合物; (4)从肺脏的生理特点看,靠近血管的细胞最易接受药物,它没有纤维组织的包饶,而肺又接受心搏出的全部血液,因此最易受损害。 较为常见的对肺脏损害的药物及其表现是: (1)肺部的[[炎症]]和[[感染]]:药物性肺炎的临床表现,一般都是[[咳嗽]]、呼吸困难、发热、[[头痛]]、倦怠等。有时还会出现皮疹及血中[[嗜酸性细胞]]增多。有的用药后1小时或2-3天即发病有的则在用药几个月,甚至四年后才发病。胸片上显示有双侧性的斑片状,结状或线状的阴影、发片表现为[[纤维化]],Ⅱ型[[肺泡]][[上皮]][[肿胀]]变性,或者肺泡有嗜酸性白细胞浸润,也有的可见[[细支气管]]内膜[[息肉]]样[[肉芽组织]]增生而造成闭塞。大多数在停药后即减轻,有的则需给予皮质激素才能痊愈,重者可致死亡。 到1983年6月为止,文献中报告的能致肺炎的药物有下列几种:①降压药,包括利尿剂,[[神经节]]断剂和β阻断剂;②抗癌药,主要是免疫抑制剂,如[[博莱霉素]]、[[白消安]]、环磷酰胺及氨甲喋呤;③抗后素及化学药物,如青霉素、[[二甲胺四环素]]、PAS及[[两性霉素B]]等;④抗炎剂及[[风湿]]药,如金剂、青霉胺及保泰松等;⑤抗癫痫药,如[[去甲丙咪嗪]]、苯妥英钠及镇痉宁等;⑥基他药,如[[色甘酸二钠]],[[麦角酸]]胺、Sulphasalazime、[[甲糖宁]]、氯磺丙脲、[[加压素]]、Tocainide及Aminodaron等。 药物性肺炎病理改变的基本特点是肺间质的炎症,长期或大量使用普鲁卡因胺、肼苯哒嗪有可能导致系统红斑狼疮肺炎;磺胺、呋喃啶等则可诱发肌[[嗜酸性细胞增多症]];免疫抑制与广谱抗后素能使肺部的感染加重。 (2)[[肺纤维化]]:即肺部质纤维化和[[胸膜纤维化]]。胸膜纤维化的可致病药物是[[心得宁]]、[[甲基麦角酸丁醇酰胺]]。引起弥漫性间质纤维化的药物种类有[[抗肿瘤药]];免疫抑制剂;抗生素;[[化疗]]物;金制剂及其他药物。以[[抗肿瘤药物]]和免疫制剂发生率最高,占本症的83.3%,其中以博莱素最为常见,其发生率可高达5-10%,一般认为肺纤维化与上述药物的投药量、病人年龄及有无肺的基础疾病有关,其发病机理不完全清楚。目前认为是两种不同发病机理形成:①药物正常药理作用的[[细胞毒性]]反应所致;②过敏反应所致,后者多见。由于药物种类和剂量大小不同以及个体差异,其发病时间不很大的差别。如服用白消安大需要一年以上的时间才见不发。神经阻断性必压药持续服药个月至一年发病。使用抗生素和噻嗪烃利尿物发病较快数日至数周同发病。一般认为细胞毒性反应的药物发病较迟,而过敏反应性药物则发病较快。急性发病者多有发热、咳嗽、呼吸困难,病程进展较快。亦可见皮疹、[[口腔溃疡]]、头痛、乏力或蛋白尿肺外症状等。 肺纤维化的治疗及预后:必须停止用药。首选[[肾上腺皮质激素]]治疗,重症患者采用大剂量[[冲击疗法]],氢化可的松500mg/d静滴,连用数日后减量;中症患者可用[[强的松龙]]40-60mg/d,轻症30mg/d;做为初治剂量,症状缓解后逐渐减量。综合文献报道博莱霉素引起本症死亡率高达47.4%,高龄者预后更差。白消安引起死亡率高达88.2%。环磷其因药物和早期治疗是决定预后的重要因素。 (3)肺水肿:可致病药物主要是[[镇静]]催眠药、镇痛药、三环类抗抑郁药、[[单胺]]酶抑制剂、水杨酸盐过量应用所致。镇痛药中危险最大的是[[海洛因]]、镇静催眠药物中[[安眠]]能、[[安眠酮]]放发肺水肿的也不少。除[[美散痛]]、双氢克尿噻及[[氟哌啶醇]]外,导致肺水肿的原因是过量用药。临床表现为呼吸困难,[[缺氧]][[血症]]和肺广泛渗出征象。 (4)[[支气管痉挛]]或哮喘:含碘造影剂、吗啡、[[镇痛新]]、[[硫喷妥钠]]、吩噻嗪类、[[右旋糖]]酝等可引起组织内组织胺释放,从而导致支气管痉挛。阿斯匹林可引起支气管哮喘,称为“阿斯匹林哮喘”。这可能是由于[[环氧酶]]被抑制,脂氧[[酶活性]][[代偿]]性升高,产生白三烯C<sub>4</sub>、D<sub>4</sub>增多所致。[[青霉素G]]可致[[过敏性哮喘]],[[头孢]]噻唑、链霉素、红霉素等也可引起哮喘,但较青霉素少。乙酰半[[脱氨]]县和中菌素气雾由于局部剌激作用可引起支气管痉挛。[[慢性阻塞性肺疾病]]人应用普萘洛尔,而引起猝死,故应忌用。 5.药源性血液病血液成分和造血器官对药物的作用较敏感,能引起血液病的药物亦较多。据世界卫生组织的资料,药源性血液病占全部药源性疾病患者的10%,其中以白细胞减少和[[粒细胞缺乏症]]之[[发病率]]最高。导致这种血液病占全部药源的药物各有不同,有的药物可致多种血液病,不同的药物可通过不同机制致病,但一般不外免疫性和非免疫性两方面。前者与用药剂量无关,后者则与长期或大量用药有关。各种血液病的病情及病程十分不同,部分病例病情较为严重,[[病死率]]较高。诊断主要依据用药历史、临床表现、外物治疗,有时难以确定致病药物。关于治疗,除及时停药采取对症和[[支持疗法]]外,必要时采取控制感染等综合措施。 现将常见的药源性血液病概如下: (1)再生障碍[[贫血]],本病的发生机制,一是通过可逆性的[[骨髓抑制]]而致病。即长期大量用药,使骨髓内线粒体中蛋白质的合成受到抑制,铁螯[[合酶]]活性降低,血红素不能合成,导致骨髓内[[幼红细胞]]生成障碍。骨髓的主要变化是成熟停滞。另一种机制为特异质笥或过敏性反应,这是伴有[[全血细胞减少]]的严重红细胞再生障碍,病死率高。该机制可能与[[去氧核糖核酸]](DNA)合成障碍或造血子细胞受损有关。 由于骨髓对[[血细胞]]再生功能障碍,血液中的三种有形成分(红细胞、白细胞和血小板)均可减少,可分别导致贫血、感染和出血。[[骨髓检查]]呈现红细胞、粒细胞及[[巨核细胞]]系统的[[有核细胞]]显著减少或缺乏。骨髓穿剌对本病确诊十分重要。本病治疗,要特别注意应用雄激素或[[同化激素]](可首选[[康复龙]]、次为[[苯丙酸]]诺),以增加红细胞数量。本病之预后可能与发病后患者的期限有关,有人认为若生存超过15个月,一般地说存活愈久,预后愈,甚至可完全恢复。另外,[[中性粒细胞减少]]和[[淋巴细胞增多]]的程度愈大,愈后愈差。[[中性粒细胞]]少于500/mm<sub>3</sub>者,病死率显著增加。严惩反复感染或严重持续出血,也均为影响预后重要因素。 氯霉是引起再生障碍性贫血的代表药物,可分为两种类型:一类是由于大量给药引起的,这种剂量依赖型不管是谁都能发生,先是[[红细胞系]]统受损产生贫血,随后出现白细胞和血小板减少。此型是可逆的,发生率为1/30000。一般认为发生的原因可能是由于氯霉素阻碍了骨髓[[干细胞]][[线粒体]]的[[蛋白合成]]。另一类型是特异反应,与剂量无关,尽管发生率低于1/60000,但为不可逆的,死亡率高。其原因可能是,由于遗传素质或药物阻碍了干细胞的分裂成长。发生后订采取对症治疗,包括试用各种成分的[[输血]]。给予抗生素,尽管这样处理,5年内的死亡率是70%,部分治愈率是20%,完全治愈率是10%。 能引起再生障碍性贫血的药物可多达数十种,较重的如氯霉素、链霉、[[氨苄青霉素]]、[[复方新诺明]]、磺胺类、阿斯匹林、保泰松、消炎痛、苯妥英钠、三甲双酮、阿的平、乙酰唑胺、[[甲磺丁脲]]、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、过氯酸甲、巯嘌呤、折消安、环磷酰胺、苯丙氯酸[[氮芥]]、[[长春新碱]]、[[秋水仙碱]]、氨甲喋呤、6-巯巯嘌呤、甲基多巴等。 (2)白细胞减少症和粒细胞缺乏症;白细胞减少症是外周血[[白细胞计数]]持续低于4000/mm<sup>3</sup>,粒细胞缺乏症是指外周血白细胞计数低于1000/mm<sup>3</sup>,而中性粒细胞绝对计数极度减少缺乏。导致这种疾病的药物近百种其中主要为二十余种,以氯丙嗪为代表为一些药物,可通过幼粒细胞DNA的合成或对幼粒细胞DNA的损害,抑制幼粒细胞的分裂和增殖,使粒细胞生成障碍。氯甲喋呤等则可通过使粒细胞成熟障碍而致病。这两方面均属骨髓摄抑制机制,引起粒细胞[[核碎裂]]、溶解和骨髓干细胞的损伤。以氨基比林为代表的些药物,该药是一种半抗原,在敏感者休丙能与白细胞蛋白结合成全抗原,剌激人体反应,引起粒细胞[[凝集]]而致病,此即[[免疫学]]机制。 白细胞减少病病情一般较轻,且呈慢性进行。外周血白细胞计数多介于2000-4000/mm<sup>3</sup>。骨髓象可呈增生活跃或增生低下等表现。及时停用致药物,多可迅速恢复,顾后也较好。粒缺乏症特别是由于[[免疫机制]]而致大量粒细胞迅速破坏者,起病急剧,病情较重。本病外周血中性粒细胞绝对计数常低于200/mm<sup>3</sup>,骨髓表现十分不同。本病应与白细胞减少白血病及伴有[[粒细胞减少]]的[[传染性]]细胞增多症相鉴别。一旦确诊本病,即应及时停用致病药物,并予以有效的抗感染治疗,可大大缩短病程。近年认为,对严重的粒细胞缺乏症,尤其是对抗生素治疗无反应的严重感染患者(此时往往并非由于抗生素选择不当,而是因患者无中性粒细胞),应时输入白细胞。有报道老年人应用氨苄青霉素可致粒细胞减少,而[[继发感染]]造成死亡。 能引起白细胞减少或粒细胞缺乏的药物和氯丙嗪、保泰松、消炎痛、磺胺类、链霉素、氯霉素、呋啁吐啶、利福平、双氢克脲噻、[[氯噻酮]]、利尿酸、速尿、乙酰唑、[[苯海拉明]]、氮芥、[[苯丁酸氮芥]]、氯甲喋呤、6-巯嘌呤、[[氟脲嘧啶]],环磷酰、白消安等。 3)血小板减少症;本病的发率仅次于白细胞减少或粒细胞缺乏症,其发病机理:①外周血板的破坏增加,这几乎完全属于学机制,通过免疫学机制而致病的常见药物有奎尼丁、奎宁、金制剂、磺胺、[[氯噻嗪]]、氯喹、利福平;②骨髓巨核细胞中毒而致血小板生成减少,近来认为多数药物可通过这种骨髓抑制的机制而致本病。有的药物(磺胺等)可能兼有这两种致病机制。 本病血象可呈典型血小板减少无其他异常。血小板减少的程度差别很大,尤其是由免疫机制致病者,血小板可低至10000-20000mm<sup>3</sup>或更少。骨髓巨核细胞数量不定,多数病例正常或增加。多数患者突然起病,表现为皮肤、[[粘膜出血]]及因出血而致的症状。女性患者可有[[月经]]过或子官出血,[[颅内出血]]小见,但病情严重。应注意本病与特发性血小板数量仍不恢复者(在无严重[[肝肾]]疾病时),即可排除药源性血小板减少症。多数患者在停用致药物后,血小板数量于1-2周内恢复正常,现血停止。对严重例,可用[[糖皮质激素]]改善出血症状,必要时输入新鲜血或浓缩血小板。 引起血小板的药物有:阿斯匹林、水杨酸钠、[[安替比林]]、保泰松、消炎痛、噻嗪利尿剂,乙酰唑胺、速尿、磺胺类、氯霉素、链霉素、奎尼丁、[[洋地黄毒甙]]、肝素等。 (4)溶血性贫血 1)红细胞生化异常性溶血性贫血:这是由于红细胞酶天异常而致的疾患。有些人由于先天性地缺乏6-[[磷酸葡萄糖]]脱氢(G-6-PD),葡萄糖在红细胞内的[[磷酸]][[戊糖]]旁路[[代谢障碍]],还原型谷[[巯基]](-SH)的蛋白质和酶氧化而致溶血。致病的药物有[[抗药]]、磺胺、呋喃类及一些解热镇痛药等。急性溶血起急剧,常于用药后12至48小时内出现。由于红细胞大量溶解,表现为黄疸、贫血及[[血红蛋白尿]]等。典型病例多为[[自限性]],故病程短,一般在数日内血红蛋白尿即可消失。继之黄疸消退。慢性容血病程缓慢,可持续数月至数年之久,主要为慢性贫血表现。应指出,对于一般不能解释的[[急性溶血性贫血]]而抗人[[球蛋白]]试验阴性患者,尤其是来自G-6-PD缺乏高发区(我国以长江以南较多尤以广东多见)并接胺病药物者,应考虑本病。对于疑似本病患者,应进行G-6-PD缺乏人群的普查及宣数孝工作。此外,有的氧化性药物还可引起其他[[溶血性]]疾患,如伯氨喹啉可在[[谷胱甘肽合成酶]]缺乏者引起慢性球性形细胞性溶血,菸草酸可在[[谷胱甘肽]]酶缺乏者,引起非[[球形细胞]]性溶血。能引起本病的药物有:奎宁、氯喹、伯[氨[[喹啉]]、阿的平、磺胺类、呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、非那西汀、安替比林、氨基比林、阿斯林、奎尼丁、苯肼、[[氨苯砜]]、[[二巯基丙醇]]等。 2)免疫性溶血性贫血:贫血多为轻度中度。较重者有[[网织红细胞]]增多和[[血红蛋白]]悄,甚至可引起急性肾功能衰竭。一般分为3型: 甲、[[自身免疫]]型:又称甲基多巴型。药物与[[红细胞膜]]上的蛋白质结合,导致红细胞[[自身抗体]]的形成,或因药物作用于抗体形成器官,产生自身红细胞抗体,多在用药后3-6个月形成溶血发生于服药3个月-4年间。此型贫血有自限倾向。 乙、青霉素型:青霉素的[[降解产物]]有很强的[[免疫原性]]。大剂理(每日1000万u)应用时可牢固地红细胞膜上,由抗药物一红细胞复合物抗体引起溶血。 丙、奎宁型:亦称“无辜旁观者”型,由奎宁等诱导机体产生直接抗药物的抗体,药物松地粘在红细胞周围,可能由于抗体一药物复合物激活补体而引起血管内溶血。此种复合物易与红细胞分离,分离后再与其他红细胞结合。因此少量药物在血管内可导致大量红细胞破坏。此型溶血常突然发生,病情进展快而严重,肾功能衰竭多见。诱发免疫性溶性贫血的药物见表38-7。 表38-7诱发免疫性贫血的药物(据瘳锡:《临床药理学》91而页) <div><center> {| class="wikitable" width="340" |- | width="31%" valign="top" | 甲基多巴型 | width="31%" valign="top" | 青霉素型 | width="37%" valign="top" | 奎宁型 |- | width="31%" valign="top" | α-甲基多巴 | width="31%" valign="top" | 青霉素G | width="37%" valign="top" | 奎宁 |- | width="31%" valign="top" | 左旋多巴 | width="31%" valign="top" | 氨苄青霉素 | width="37%" valign="top" | 奎尼丁 |- | width="31%" valign="top" | [[氯氮卓]] | width="31%" valign="top" | 羧苄青霉素 | width="37%" valign="top" | 保泰松 |- | width="31%" valign="top" | 苯妥英钠 | width="31%" valign="top" | 链霉素 | width="37%" valign="top" | 碘胺二甲嘧啶 |- | width="31%" valign="top" | [[吲哚美辛]] | width="31%" valign="top" | [[头孢菌素类]] | width="37%" valign="top" | 异烟肼 |- | width="31%" valign="top" | 非那西汀 | width="31%" valign="top" | | width="37%" valign="top" | 对氨水杨酸 |- | width="31%" valign="top" | 氯丙嗪 | width="31%" valign="top" | | width="37%" valign="top" | 氯碘丙脲 |} </center></div> (5)巨幼红性贫血:近年认为,一些药物可通过抑制DNA原生物合成,引起巨幼红细胞的变化,进而导致本病。本病之外周血呈[[巨幼红细胞性贫血]]血象。骨髓呈有核细胞增生活跃表现。出现巨幼红细胞。临床表现为贫血及[[消化]]、神经、[[精神障碍]]。及时停作和致病药物,不少轻症病可获缓解。对叶酸代谢障碍或[[维生素B]]<sub>12</sub>[[吸收障碍]]者。应予补充之。常见药物有:苯妥英钠、[[去氧]]化巴比妥、巴比妥因、[[环丝氨酸]]、氨甲嘌呤、[[6-巯基嘌呤]]、6-巯嘌呤、氟脲嘧啶、[[阿糖胞苷]]、环磷酰胺、保泰松、导眠能、对氨水杨酸、新霉素、[[呋喃旦啶]]、[[乙胺嘧啶]],[[甲氧]]苄[[氨苄]]氨嘧啶等。 (6)其他血液疾病 1)血凝障碍:过量应用肝素、[[双香豆素]]等抗凝剂,由[[抗凝作用]]增强,而导致血凝障碍性出血。水杨酸盐、消炎痛、保泰松等与双香豆素类联用,亦可因凝作用增强而出血。 2)纤溶过度:大剂量应用[[链激酶]]或悄[[激酶]]等纤溶激活物,可因[[纤维蛋白]]溶解增强而致出血。 3)白血病:长期应用一些抗癌药物、氯霉素、保泰松、氨基比林或[[放射性同位素]](<sup>131</sup>I)等强引起白血。 药源性疾病可扁及各系统,上述几个重要器官药源性疾病的叙述足以说明药源性疾病的普遍性和严重性。因此,医务人员要警惕各类药物可能产生的药源笥疾病,控制药源性疾病的发生。 {{Hierarchy footer}} {{医院药学图书专题}}
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