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小儿遗传性共济失调
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[[遗传性共济失调]]是一组以[[共济失调]]为主要表现,有家族性倾向的[[神经系统变性病]]的总称。多数病因不明。病变主要累及[[脊髓]]、[[小脑]]和[[脑干]],故也被称为脊髓-小脑-脑干[[变性]]。其他部位如[[脊神经]]、[[脑神经]]、基底节、[[丘脑]]及[[大脑皮质]]均可受累。还常伴有其他系统异常,如[[骨骼]]、[[眼球]]、[[心脏]]、[[内分泌]]及[[皮肤]]等。由于各种局灶性变性损害程度、发病年龄及[[遗传]]方式的不同,这类[[疾病]]在临床上表现为众多类型或[[综合征]],至少已有60种类型。各种类型之间常有交叉的症候,至今尚无理想的分类方法。 ==小儿遗传性共济失调的病因== (一)发病原因 1863年描述的Friedreich共济失调(FRDA)是一种最常见的早发型[[常染色体隐性]][[共济失调]]。最基本的[[临床表现]]为青少年起病(青春期到25岁间),进行性[[步态]]和肢体共济失调、[[腱反射]]缺失、[[跖反射伸性]]反应。其他常见特征为[[构音障碍]]、[[皮质脊髓束]]性笨拙、腿部本体感觉功能缺失、[[脊柱侧凸]]和[[心脏病]]。25岁以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共济失调,要与迟发的Friedreich共济失调及其他诸如伴有腱反射缺失的早发性[[小脑性共济失调]]等“Friedreich共济失调样”[[综合征]]区分开来。随着Friedreich共济失调[[基因]]被[[克隆]],已经明确某些“Friedreich共济失调样”综合征,也是Friedreich共济失调[[基因突变]]的结果。 临床上应用较多的分类如下: 1、[[脊髓]]型包括:①弗里德里希共济失调(Friedreichsataxia);②[[遗传性痉挛性截瘫]];③[[后柱]]性共济失调等。 2、脊髓小脑型包括:①遗传性痉挛性共济失调;②无β[[脂蛋白血症]];③共济失调[[毛细血管扩张症]](Louis-Bar综合征);④脊髓[[脑桥]][[变性]]等。 3、[[小脑]]型包括:①[[橄榄]]桥小[[脑萎缩]];②小脑橄榄[[萎缩]];③[[肌阵挛性小脑协调障碍]](Ramsay-Hunt综合征);④Machedo-Joseph病(又称Azorean病);⑤[[遗传性共济失调]]-[[白内障]]-[[侏儒]]-智力缺陷综合征;⑥Hartnup病等。 由于该分类未包括病因及发病机制,造成与其他分类方法的重叠。例如无β脂蛋白血症及Hartnup病属先天[[代谢异常]],共济失调毛细血管扩张症则又属[[神经]][[皮肤]]综合征的范畴。 (二)发病机制 1、发病机理:弗里德里希共济失调首先由Friedreich于1863年报告,是遗传性共济失调中研究较深入的类型。多数病例尤其是典型病例属[[常染色体隐性遗传]],少数病例似属[[显性]][[遗传]],或为散发。本病的发病机理不明,可能与生化功能改变有关。患者常有血中[[胆红素]]过多,20%患者有[[胰岛素]]水平下降。[[丙酮酸脱氢酶]](pyruvatedehydrogenase)缺陷和[[苹果]]酸[[氧化作用]](malateoxidation)缺乏的学说待证实。[[肾小管]]再吸收障碍致[[牛磺酸]](taurine)和β-[[丙氨酸]][[排泄]]增多。患者小脑和脊髓各处的[[谷氨酸]]和(或)γ-[[氨基丁酸]]浓度降低,谷氨酸缺乏直接产生共济失调[[症状]],有报患者[[细胞]]中的[[氨基己糖苷酶]](hexosaminidase)A和B的活力明显降低。Dijkstra(1984)认为患者有[[丙酮]]酸[[代谢障碍]]。 基因突变导致[[基因产物]],即[[线粒体]][[蛋白]]frataxin的减少。脊髓和[[心肌]]是frataxin表达最高的组织;肝、[[骨骼肌]]和[[胰腺]]的表达中等。在基因突变时,[[基因表达]]水平最高的组织最先受累,因而[[脊髓变性]]和[[心肌病]]是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为,frataxin直接影响线粒体的[[能量代谢]]和[[氧化磷酸化]]作用,也有认为frataxin对线粒体铁的转运有间接的调节功能。较多文献认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关,线粒体内有铁沉积,而[[血清转铁蛋白]][[受体]]的浓度增多。铁的沉积诱导[[氧自由基]]产生而导致细胞损伤。此外,有研究认为,本病的发生与[[肌醇]][[磷脂]]代谢异常有关,影响[[神经冲动]]的[[突触]][[传导]]。 2、[[遗传学]]:Friedreich共济失调是常染色体隐性遗传,少数为散发。致病基因FRDA定位于9q13。基因产物是一种可溶性线粒体蛋白,称为frataxin。基因突变引起frataxin减少。FRDA的[[突变]]形式,98%表现为GAA[[三核苷酸]]重复扩展,发生于基因的1号[[内含子]]内。正常人该区GAA扩展数目各民族不同,在7~22或5~10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200~900,与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与临床[[表型]]之间有一定相关。首先,重复次数与起病年龄呈[[负相关]]。起病3~20岁者,重复数为800~900;30岁左右起病者,重复数为201~734。伴发[[糖尿病]]或[[肥厚性心肌病]]者,重复次数较多。重复次数在850以下者,极少伴发糖尿病。但近来也报道有例外的情况:有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等,2000)。 少数病人有FRDA基因的[[点突变]],但点突变都是GAA扩展[[等位基因]]的[[杂合子]]。绝大多数FA病人都是GAA扩展的[[纯合子]]。 3、共济失调毛细血管扩张症:共济失调毛细血管扩张症,又名Louis-Bar综合征是累及神经、[[血管]]、皮肤、[[内分泌]]、[[网状内皮系统]]等的[[原发性免疫缺陷病]]。也是一种[[染色体不稳定综合征]]。主要[[病理]]改变是弥漫性[[小脑皮质]]萎缩,脊髓[[薄束]]和脊髓小脑束[[脱髓鞘]]。[[胸腺]]明显缩小或缺失。 4、橄榄桥小脑萎缩:橄榄桥小脑萎缩呈[[常染色体]]显性遗传或为散发。病变主要累及[[橄榄核]]、脑桥基底核和[[小脑半球]]。脊髓[[后索]]和脊髓小脑束也可受累。受累部位细胞明显减少,[[髓鞘]]脱失。 ==小儿遗传性共济失调的症状== [[遗传性共济失调]]包括具有3个共同特征的不同[[疾病]]:[[共济失调]],[[遗传]]基础,[[小脑]]或其联系结构的[[病理]]变化。大多数情况下[[病理学]]改变超出了小脑,特别是[[后柱]]、[[锥体束]]、[[脑桥核]]团和基底节,这些病变都有相应的[[神经系统]][[体征]]。在一个家族内可能会有广泛的不同范围的临床和病理学特征;这种不均一性给分类带来困难。1983年Harding提出了一个基于发病年龄、遗传方式和已知特殊的[[生化]]异常的分类草案。Harding的分类被广泛地采用,特别是[[常染色体]]显性[[小脑共济失调]](ADCA)及其3个亚型的分类。近10年来常染色体显性小脑共济失调亚型的[[位点]]已被定位并分成[[脊髓]]小脑共济失调1,2,3型等(SCA1,2,3等)。 1、共济失调[[毛细血管扩张症]]:男女大致相等或女略多于男。婴幼儿期起病,首[[发症]]状是[[小脑性共济失调]],[[意向性震颤]],[[构音障碍]],[[眼震]]及[[步态不稳]]。随病情进展可出现[[锥体外系]][[症状]]及脊髓症状,表现为[[肌张力异常]]、手足徐动、深感觉缺失、[[病理反射]]阳性等,还可伴发[[脊柱前凸]]或侧突,智力逐渐减退,[[腱反射]]减弱或消失。 [[毛细血管扩张]]常在4~6岁出现。最先见于[[球结膜]],以后出现于[[眼睑]]、颊部、[[耳郭]]、[[颈部]][[锁骨]]上部、[[上肢]]的屈侧等处[[皮肤]]。皮肤及[[毛发]]呈早老性改变。女性患者[[卵巢]]不发育。病儿常有反复的[[呼吸道感染]]。[[胸腺]]不发育,约半数并发[[恶性肿瘤]]。 2、弗里德里希共济失调:本病多在5~18岁发病,少数可迟至30岁发病。隐性遗传者起病较[[显性]]遗传者早。同胞的发病年龄相近。男女大致相等。隐匿性起病,病程呈缓慢进行性发展。早期表现为步态不稳,[[步态蹒跚]],站立时身体摇晃,宽基底[[步态]],[[闭目难立征]]阳性,肌张力低下,[[腱反射消失]]。随病情进展出现双手笨拙,意向性震颤,构音障碍,说话缓慢而含糊。后期出现肢体深感觉消失,因锥体束损害明显而出现病理反射。多数有眼震,少数有[[视神经萎缩]]。晚期可出现轻度[[智力低下]]。 [[骨骼畸形]]是本病又一特征,[[弓形足]]、[[脊柱后凸]]或侧凸尤为常见。 [[胸部]]X线片常提示[[心脏扩大]],[[心电图]]及[[超声心动图]]提示[[心肌病]],可发生[[心力衰竭]]和[[心律失常]]。20%病人发生[[糖尿病]]而需行[[胰岛素]]治疗,40%~50%病人[[糖耐量异常]]。糖尿病易发生于20~30岁病人,其神经系统[[并发症]]反过来可加重病人本身的症状。 部分病人可伴有[[白内障]]、[[蓝巩膜]]等。[[神经传导速度测定]]显示感觉[[动作电位]]明显降低或消失,[[运动神经]][[传导]]速度仅轻度减慢,与[[轴索]]性[[神经病]]的病变特点一致。 3、[[橄榄]]桥小[[脑萎缩]]:男女比例约为2∶1,发病年龄2个月至60岁,多于30岁左右起病。发病隐匿,病初常觉[[下肢]]易倦,步态不稳,双手动作渐不灵活,精细动作难以完成,伴明显的[[言语障碍]],意向性震颤及辨距不良。部分病人出现[[吞咽困难]]。继之渐出现[[帕金森]][[综合征]],肌张力由减低变为僵直。除头、肢体及躯干震颤之外,可见[[腭帆提肌]]的重复收缩([[软腭]]震颤),间有舌及面部[[肌束震颤]]。部分病人有眼[[肌麻痹]]、视神经萎缩,[[眼球震颤]]、[[色素性视网膜炎]]。晚期可有锥体束损害表现、[[尿失禁]]及[[视力障碍]]。由于快速扫视[[运动障碍]]引起慢[[眼球]]运动,呈凝视状,晚期可使眼球几乎固定。 本病的诊断主要依据典型[[临床表现]]及阳性家族史。有助于对本病的诊断。本病的诊断要点是:①[[青少年期]]缓慢进展性共济失调;②构音障碍;③腱反射消失与晚发性[[痉挛性截瘫]];④骨骼畸形;⑤深感觉减弱或消失;⑥[[心脏]]异常;⑦阳性家族史。 共济失调毛细血管扩张症的诊断主要依据典型临床表现。如患有共济失调的婴幼儿伴[[IgA]]缺乏,则可在毛细血管扩张出现前即能确诊。[[血清甲胎蛋白升高]]是另一重要诊断依据。 ==小儿遗传性共济失调的诊断== ===小儿遗传性共济失调的检查化验=== 一、[[实验室检查]] 1、血象检查:[[感染]]时外周血[[白细胞计数]]和中性[[粒细胞]]分类显著增高。 2、[[血液]]检查: (1)[[免疫球蛋白]]异常:40%~80%患儿[[血清]]和分泌型[[IgA]]和[[IgG]]缺乏或减少,[[IgM]]增高。 (2)[[甲胎蛋白]]升高:对离子[[辐射]]的敏感性异常及α-甲胎蛋白明显升高。 (3)[[细胞遗传学]]异常:[[染色体检查]]可见[[同源]]14号[[染色体]][[易位]][t(14q+;14q-)]。 二、辅助检查 包括特征性的[[心电图]]改变和向心室性肥厚或不常见的不对称性间隔肥厚的心动[[超声]]证据。[[周围神经]][[传导]]速度正常及[[感觉神经]][[动作电位]]缺失或显著下降是Friedreich共济失调与Charcot-Marie-Tooth病的区别要点。其他常见的异常为[[视觉]][[诱发电位]]的波幅下降,[[锁骨]]上([[体感诱发电位]])降低,或缺如以及感觉[[皮质]]的迟发扩散性[[电位]]。 脑[[CT]]扫描及[[MRI]]检查可见[[小脑]]及[[脑干]][[萎缩]]。MRI常可显示颈髓萎缩。 ===小儿遗传性共济失调的鉴别诊断=== 本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性[[共济失调]]作鉴别。①共济失调[[毛细血管扩张症]]:有毛细[[血管扩张]]、[[免疫缺陷]]、无骨[[畸形]]、无感觉障碍。②无β-[[脂蛋白血症]]:有棘红细胞增多、[[脂肪泻]]、[[血脂]]减低。③Refsum病:有[[夜盲]]、[[视网膜色素变性]]、[[鱼鳞癣]]、[[血清]][[植烷酸]]增高。④[[遗传性痉挛性截瘫]]:膝腱反射亢进,可伴[[视神经萎缩]]、[[智力低下]]。⑤Marinesco-Sjorgren[[综合征]]:有先天性[[白内障]]、智力低下。 共济失调毛细血管扩张症主要与Friedreich共济失调鉴别。鉴别要点是后者有[[骨骼畸形]]及[[心脏]]改变,而无[[毛细血管扩张]]及早老改变,血清[[IgA]]及[[甲胎蛋白]]正常。 ==小儿遗传性共济失调的并发症== [[小儿遗传性共济失调]]可能伴随[[视神经萎缩]],[[智力低下]],[[弓形足]],[[脊柱后凸]]或侧凸,[[心肌病]],可发生[[心力衰竭]]和[[心律失常]],[[糖尿病]],伴有[[白内障]],[[蓝巩膜]],反复[[呼吸道感染]],并发[[恶性肿瘤]]。[[橄榄]]桥小[[脑萎缩]]可出现[[帕金森]][[综合征]],出现[[吞咽困难]],晚期可有[[锥体束]]损害表现,[[尿失禁]]及[[视力障碍]]。 ==小儿遗传性共济失调的预防和治疗方法== 应对病人及其家属进行[[遗传咨询]]并应做[[基因检测]]。 ===小儿遗传性共济失调的西医治疗=== (一)治疗 对大多数[[遗传性共济失调]]尚缺乏特效治疗。以[[体疗]]、[[按摩]]、[[理疗]]等改善[[症状]]为主。[[内科]]治疗不能改变病程,期望寻找调控氧化[[应激]]或直接影响frataxin表达的治疗。 1、对症治疗:手术治疗[[脊柱侧弯]]应慎重,如果侧弯超过40o仍能行走的病儿,可考虑手术,术前应监测[[心肺功能]]。[[心肌病]]严重者治疗[[心力衰竭]]。有[[糖尿病]]者可试用[[胰岛素]],但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力,做理疗。现有作者提出试用[[抗氧化剂]]、铁[[螯合剂]]、[[自由基]]清除剂等药物,尚无经验总结。 2、药物治疗:任何疗效最多只能达到中度的改善。 (1)[[维生素]]:多种维生素,特别是[[维生素B12]]的反复应用;[[维生素E]]替代能阻止和改善家族性[[维生素E缺乏症]]。 (2)[[水杨酸毒扁豆碱]]粉:口服。水杨酸毒扁豆碱为拟胆碱药,有抗胆碱[[酯酶]]作用,作用于M[[胆碱受体]]和N胆碱受体,能使[[乙酰胆碱]]蓄积而出现[[胆碱能神经]]兴奋。因[[不良反应]]多,持续时间长,临床仅用于青光眼及验光后对抗扩瞳药。 (3)[[左旋多巴]]:在SCA,特别是MJD/SCA的病人中,左旋多巴可使[[强直]]或其他[[帕金森]][[综合征]]症状得到缓解。 为[[抗震颤麻痹药]]。通过[[血脑屏障]]进入脑组织,经[[多巴]][[脱羧酶]]脱羧而转变成[[多巴胺]],发挥作用。用于[[原发性]][[震颤麻痹]]症及非药原性震颤麻痹综合征,对中、轻度效果较好,重度或老年人较差。 (4)[[巴氯芬]](baclofen)或trizanidene:用于改善[[锥体束]]损害造成的肌张力增高的[[痉挛]]症状、不同原因造成的[[痉挛性偏瘫]]和[[截瘫]],如[[多发性硬化]]、[[脑血管病]]、[[脊髓损伤]]和[[脊髓炎]][[后遗症]]、[[儿童脑性瘫痪]]、[[破伤风]]、难治性[[呃逆]];改善Duchenne[[肌营养不良症]]患者中[[十二指肠梗阻]]出现的反复[[呕吐]];缓解[[三叉神经痛]]、[[带状疱疹]]后神经痛,改善[[锥体外系损害]]后造成的肌强直如[[帕金森病]]、[[迟发性运动障碍]]以及Huntington[[舞蹈病]]的轻度改善。 (5)[[乙酰唑胺]]:可控制发作性阵发性[[共济失调]](EA1和EA2)的发作。 (6)[[苯妥英钠]]:减轻EA1的面部和手部的[[肌肉]][[颤搐]]。 (7)[[金刚烷胺]]和[[丁螺环酮]](buspirone):可改善不同类型的[[小脑共济失调]]。 (8)防治[[感染]]:另应积极防治鼻窦、[[上呼吸道]]及[[肺部感染]]。可试用改善机体免疫功能的药物,如[[胸腺素]]、[[转移因子]]、[[球蛋白]]等,但无肯定疗效。 3、体疗与矫形:主要是针对共济失调进行体疗。 4、手术治疗:在Friedreich共济失调,[[骨科]]手术可缓解足部[[畸形]]。 基于对遗传性共济失调[[分子]]机制知识的增加,我们期望会拥有全新的特异治疗方法。 (二)预后 Friedreich共济失调是由于GAA[[内含子]][[扩增]]使frataxin[[转录]]受干扰而引起frataxin缺陷。作为扩增的后果,一条[[DNA]]链具有长段的嘌呤,另外的DNA链具有长段的[[嘧啶]];这些具有异常的[[螺旋结构]]的[[核苷酸序列]]能抑制转录。重复越多抑制frataxin转录越明显,发病就越早,症状亦更严重。 病程逐渐进展;大部分病人在症状发生后15年不能行走,尽管进展的速度有[[变异]]。平均死亡年龄为40~60岁,多死于感染或[[心脏病]]。内科治疗不能改变病程,期望寻找调控氧化应激或直接影响frataxin表达的治疗。 共济失调[[毛细血管扩张症]]预后不良,多数持续进展,10岁左右多不能行走。常死于肺部感染和[[恶性肿瘤]]。平均病程15年左右。 ==参看== *[[儿科疾病]] <seo title="小儿遗传性共济失调,小儿遗传性共济失调症状_什么是小儿遗传性共济失调_小儿遗传性共济失调的治疗方法_小儿遗传性共济失调怎么办_医学百科" metak="小儿遗传性共济失调,小儿遗传性共济失调治疗方法,小儿遗传性共济失调的原因,小儿遗传性共济失调吃什么好,小儿遗传性共济失调症状,小儿遗传性共济失调诊断" metad="医学百科小儿遗传性共济失调条目介绍什么是小儿遗传性共济失调,小儿遗传性共济失调有什么症状,小儿遗传性共济失调吃什么好,如何治疗小儿遗传性共济失调等。遗传性共济失调是一组以共济失调为主要表现,..." /> [[分类:儿科疾病]]
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