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帕金森病
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==治疗== ===治疗方法的差异=== 多年临床观察结果表明,采取不同的治疗行为,帕金森病患者病情的变化差异十分显著: 1.在发病早期就开始接受合理治疗的患者,绝大多数能够延缓病情的发展,病情相对稳定,生活基本能够自理。 2.虽然治疗,但时常中断的患者,大多不能很好地控制病情,病情会出现反复及不同程度加重。 3.发展到晚期才开始治疗的患者,病情往往已很严重,现有的治疗手段对改善[[病症]]也很有限,患者通常会出现明显的[[残障]]。 ===帕金森的西医治疗=== ====早期治疗==== PD早期[[黑质]]-[[纹状体]]系统存留的DA[[神经元]]可[[代偿]]地增加DA合成,推荐采用[[理疗]]([[按摩]]、水疗)和体育[[疗法]]([[关节]]活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练)等,争取患者家属配合,鼓励患者多[[主动运动]],尽量推迟药物治疗时间。若[[疾病]]影响患者日常生活和工作,需药物治疗。 ====药物治疗==== PD目前仍以药物治疗为主,恢复纹状体DA与Ach[[递质]]系统平衡,应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物,改善[[症状]],不能阻止病情发展。 用药原则:①从小剂量开始,缓慢递增,尽量用较小剂量取得满意疗效;②治疗方案个体化,根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物;③不应盲目加用药物,不宜突然停药,需终生服用;④PD药物治疗复杂,近年来推出的辅助药物DR[[激动药]]、[[MAO]]-B[[抑制剂]]、[[儿茶酚]]-氧位-[[甲基转移酶]](COMT)等,与[[复方]][[多巴]]合用可增强疗效、减轻症状波动、降低复方多巴剂量,单独使用疗效不理想,应权衡利弊,适当选择[[联合用药]]。 (1)[[抗胆碱能药]]:对震颤和[[强直]]有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年龄较轻患者。常用[[安坦]](artane)1~2mg口服,3次/d;[[开马君]](kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐渐增至20~30mg/d。其他如[[苯甲托品]](cogentin)、环戊[[丙醇]](cycrimine)、[[安克痉]](akineton)等,作用与安坦相似。[[副作用]]包括[[口干]]、[[视物模糊]]、[[便秘]]和[[排尿困难]],严重者有[[幻觉]]、妄想。[[青光眼]]及[[前列腺肥大]]患者禁用,可影响记忆功能,老年患者慎用。 (2)[[金刚烷胺]](amantadine):促进DA在[[神经末梢]]释放,阻止再摄取,并有抗胆碱能作用,是[[谷氨酸]][[拮抗药]],可能有[[神经]]保护作用,可轻度改善少动、强直和震颤等,早期可单独或与安坦合用。起始剂量50mg,2~3次/d,1周后增至100mg,2~3次/d,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至1年。副作用较少,如不安、[[意识模糊]]、[[下肢]][[网状青斑]]、踝部[[水肿]]和[[心律失常]]等,[[肾功能不全]]、[[癫痫]]、严重[[胃溃疡]]和[[肝病]]患者慎用,[[哺乳期]]妇女禁用。也可用其[[衍生物]][[盐酸美金刚]]烷(memantine hydrochloride)。 (3)[[左旋多巴]](L-dopa)及[[复方左旋多巴]]:L-dopa是治疗PD有效药物或金指标。作为DA[[前体]]可透过[[血脑屏障]],被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症状,对运动减少有特殊疗效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约1%通过BBB进入脑内,为减少外周副作用,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴[[脱羧酶]]抑制剂(DCI)按4∶1制成的[[复方制剂]](复方L-dopa),用量较L-dopa减少3/4。 复方L-dopa[[剂型]]:包括标准片、[[控释片]]、水溶片等。标准片如[[美多巴]](madopar)和帕金宁(sinemet):①Madopar由L-dopa与[[苄丝肼]]按4∶1组成,美多巴250为L-dopa 200mg+苄丝肼50mg,美多巴125为L-dopa100mg+苄丝肼25mg;国产[[多巴丝肼胶囊]]成分与美多巴相同;②帕金宁(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa与卡别多巴按4∶1组成。 控释剂包括两种:①[[息宁]]控释片(sinemet CR):L-dopa 200mg+卡别多巴50mg,制剂中加用单层[[分子]][[基质]]结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后120~150min达到[[血浆]][[峰值浓度]];片中间有刻痕,可分为半片服用,保持缓释特性;②美多巴液体动力平衡系统(Madopar-HBS):L-dopa 100mg+苄丝肼25mg及特殊[[赋形剂]]组成,[[胶囊]]溶解时药物基质表面形成水化层,通过弥散作用逐渐释放。 水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa 100mg+苄丝肼25mg组成。其特点易在水中溶解,便于口服,吸收迅速,很快达到治疗[[阈值]]浓度,使处于“关闭”状态的PD患者在短时间内(10min左右)迅速改善症状,且作用维持时间与标准片基本相同。该剂型适用于有[[吞咽障碍]]或置鼻饲管、清晨运动不能、“开”期延迟、下午“关”期延长、剂末[[肌张力障碍]]的PD患者。 用药时机:何时开始复方L-dopa治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症状波动及[[运动障碍]]等[[并发症]]。一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决定用药。年轻患者可适当推迟使用,早期尽量用其他抗PD药,患者因职业要求不得不用L-dopa时应与其他药物合用,减少复方L-dopa剂量。年老患者可早期选用L-dopa,因发生运动并发症机会相对较少,对合并用药[[耐受性]]差。 用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持。①标准片:复方L-dopa开始用62.5mg(1/4片),2~3次/d,根据需要逐渐增至125mg,3~4次/d;最大剂量不超过250mg,3~4次/d;[[空腹]](餐前1h或餐后2h)用药疗效好;②控释片:优点是减少服药次数,有效[[血药浓度]]稳定,作用时间长,可控制症状波动;缺点是[[生物利用度]]较低,起效缓慢,标准片转换成为控释片时每天剂量应相应增加并提前服用;适于伴症状波动或早期轻症患者;③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用维持时间与标准片相同,适于吞咽障碍、清晨运动不能、“开关”现象和剂末肌张力障碍患者。 副作用:周围性副作用常见[[恶心]]、[[呕吐]]、[[低血压]]和心律失常(偶见)等,用药后可逐渐适应,餐后服药、加用[[吗叮啉]]可减轻[[消化道]]症状。中枢性副作用包括症状波动、运动障碍和精神症状等,症状波动和运动障碍是常见的远期并发症,多在用药4~5年后出现。[[闭角型青光眼]]、精神病患者禁用。 (4)DA[[受体]]激动药:DA包括五种类型受体,D1R和D2R亚型与PD治疗关系密切。DR激动药共同作用特点是:①直接刺激纹状体突触后DR,不依赖于DDC将L-dopa转化为DA发挥效应;②血浆半衰期(较复方多巴)长;③可能对黑质DA能神经元有保护作用。早期DR激动药与复方多巴合用,不仅能提高疗效,减少复方多巴用量,且可减少或避免症状波动或运动障碍发生。 适应证:PD后期患者用复方多巴治疗产生症状波动或运动障碍,加用DR激动药可减轻或消除症状,减少复方多巴用量。疾病后期因黑质纹状体DA能系统缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脱羧转化为DA,用复方多巴完全无效,用DR激动药可能有效。单用DA受体激动药疗效不佳,一般主张与复方L-dopa合用,发病年龄轻的早期患者可单独应用。应从小剂量开始,渐增量至获得满意疗效而不出现副作用。副作用与复方L-dopa相似,症状波动和运动障碍发生率低,[[体位性低血压]]和精神症状发生率较高。 常用制剂:主要是[[溴隐亭]]、[[培高利特]]。①溴隐亭(bromocriptine):激活D2受体,开始0.625mg/d,每隔3~5天增加0.625mg,通常治疗剂量7.5~15mg/d,分3次服;副作用与左旋多巴类似,错觉和幻觉常见,[[精神病史]]患者禁用,相对禁忌证包括近期[[心肌梗死]]、严重[[周围血管病]]和活动性[[消化性溃疡]]等;②培高利特(pergolide):激活D1和D2两类受体,开始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般[[有效剂量]]0.375~1.5mg/d,最大不超过2.0mg/d,1~3h达血浆峰值浓度,半衰期较长(平均30h),较溴隐亭抗PD作用稍强,作用时间亦长,溴隐亭治疗无效时改用培高利特可能有效;③[[泰舒达]][[缓释片]](trastal SR):化学成分为[[吡贝地尔]],是选择性D2/D3多巴胺受体激动药,剂量为150~250mg/d,对[[中脑]]-[[皮质]]和[[边缘叶]]通路D3R有激动效应,改善震颤作用明显,对强直和少动也有作用;④[[麦角]]乙脲(lisuride):具有较强选择性D2R激动作用,对D1R作用很弱,从小剂量开始,0.05~0.1mg/d,逐渐增量,平均有效剂量为2.4~4.8mg/d;按作用-剂量比,作用较溴隐亭强10~20倍,半衰期短(平均2.2h),作用时间短,为水溶性,可[[静脉]]或皮下输注泵应用,用于复方多巴治疗出现明显“开-关”现象;⑤阿朴[[吗啡]](apomorphine):D1和D2R激动药,可显著减少“关期”状态,对症状波动,尤其“开-关”现象和肌张力障碍有明显疗效,采取笔式[[注射法]]给药后5~15min起效,有效作用时间60min,每次给药0.5~2mg,每天可用多次,便携式微泵皮下持续灌注法可使患者每天保持良好运动功能;也可经[[鼻腔]]给药,但长期用药可刺激[[鼻黏膜]];⑥卡麦角林(cabaser):是所有DR激动药中半衰期最长(70h),作用时间最长,适于PD后期长期应用复方多巴产生症状波动和运动障碍患者,有效剂量2~10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,较方便;⑦[[普拉克索]](Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐渐加量至0.5~1.0mg,3次/d)和罗吡尼洛(Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐渐加量至2~4mg,3次/d),均非麦角衍生物,无麦角副作用,用于早期或进展期PD,症状波动和运动障碍发生率低,常见意识模糊、幻觉及[[直立性低血压]]。 (5)[[单胺氧化酶]]B(MAO-B)抑制剂:抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量。合用复方L-dopa有协同作用,减少L-dopa约1/4用量,延缓开关现象,有神经保护作用。常用[[思吉宁]](selegiline)即丙炔[[苯丙胺]](deprenyl)2.5~5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起[[失眠]]。副作用有口干、胃纳少和体位性低血压等,胃溃疡患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制剂,目前临床应用报道不多。 有学者主张此类药与[[维生素E]]合用,称DATA-TOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism),作为[[神经保护剂]]用于早期轻症患者,可能延缓疾病进展。维生素E是天然自由基清除剂,有抗氧化作用,PD早期尤其未经治疗患者用维生素E与丙炔苯丙胺可能减缓黑质[[细胞]]变性、延缓疾病进展。近年国外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服,1次/d,渐加至2.5mg,2次/d,再加至5mg,2次/d;同时服用维生素E 2000U,1次/d。但目前对此方案仍有争议,须继续观察评价。 (6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:抑制L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定血浆浓度,加速通过BBB,阻止脑胶质细胞内DA降解,增加脑内DA含量。与美多巴或息宁合用增强后者疗效,减少症状波动反应,单独使用无效。副作用可有[[腹泻]]、[[头痛]]、[[多汗]]、口干、[[转氨酶升高]]、[[腹痛]]、尿色变浅等,用药期间须监测[[肝功能]]。 常用制剂:①托[[可朋]](tolcapone):亦名答是美(tasmar),100~200mg口服,3次/d,副作用有腹泻、意识模糊、运动障碍和转氨酶升高等,应注意[[肝脏]][[毒副作用]];具有周围和中枢COMT抑制作用,[[临床试验]]显示,应用复方多巴疗效减退的69例PD加用托可朋100~150mg,3次/d,疗程6个月,有效率98.5%,无明显毒副作用,可与复方多巴和MAO-B抑制剂合用;②[[恩他卡朋]](entacapone):亦名[[珂丹]](comtan),是周围COMT抑制剂,100~200mg口服,5次/d为宜,与托可朋不同的是迄今无严重肝功能损害报道。 (7)[[兴奋性]][[氨基酸]](EAA)受体拮抗药及释放抑制剂:EAA可损害黑质细胞,抑制剂有神经保护作用,可增强L-dopa作用。但目前尚无临床有效治疗的报道。 (8)铁[[螯合剂]]:PD患者黑质Fe2 浓度明显增加,[[铁蛋白]]含量显著减少。给予铁螯合剂可降低Fe2 浓度,减少氧化反应。目前常用21-[[氨基类固醇]](21-aminosteroide),可通过血脑屏障与Fe2 结合,抑制[[脂质]]过氧化,对黑质细胞有保护效应。 (9)[[神经营养因子]](neurotrophic factors):对神经元发育、[[分化]]及存活起重要作用,选择性作用于DA能神经元的神经营养因子有助于PD防治。神经营养因子包括酸性及[[碱性成纤维细胞生长因子]](aFGF、bFGF)、[[上皮生长因子]](EGF)、[[睫状神经]]营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin对中脑DA能神经元特异性强。 (10)[[中药]]或[[针灸]]对PD治疗有一定的辅佐作用,需与[[西药]]合用,单用疗效不理想。 ====外科治疗==== [[立体定向手术]]治疗PD始于20世纪40年代,近年来随着[[微电极]]引导定向技术的发展,利用微电极记录和分析细胞放电特征,可精确定位引起震颤和肌强直的神经元,达到细胞功能定位,可显著提高手术疗效和安全性。手术可纠正基底节过高的抑制性输出,适应证为药物治疗失效、不能耐受或出现运动障碍(异动症)的患者,年龄较轻,症状以震颤、强直为主且偏于一侧者效果较好,术后仍需用药物治疗。 (1)[[苍白球]]毁损术(pallidotomy):近年来随着微电极引导定向技术的发展,使定位精确度达到0.1mm,进入到细胞水平,达到准确功能定位,确定[[电极]]与苍白球各结构及相邻[[视束]]和[[内囊]]的关系,有助于寻找引起震颤和肌张力增高的神经元。用此法确定靶点,手术效果较好,改善PD运动症状,尤其运动迟缓,很少产生[[视觉]]受损等并发症。 (2)[[丘脑]]毁损术:是用立体定向手术破坏一侧丘脑[[腹外侧核]]、豆状襻及丘脑底核,对PD的震颤疗效较好,最佳适应证是单侧严重震颤。单侧丘脑毁损术并发症较少,双侧毁损术可引起[[言语障碍]]、[[吞咽困难]]及[[精神障碍]]等并发症,不主张采用。 (3)深部脑刺激疗法(deep brain stimulation,DBS):是将高频微电极刺激装置[[植入]]PD患者手术靶点,高频电刺激产生的电压和频率高于病变神经元产生的电压和频率,从而起到抑制作用。DBS优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高和疗效持久等,缺点是费用昂贵。美国[[FDA]]已批准临床应用DBS治疗PD。 (4)立体定向放射治疗(γ-刀,X-刀):利用立体定向原理,用计算机精确计算靶点,一次大剂量窄束[[高能射线]]精确地[[聚焦]]破坏靶点,靶点外正常组织受剂量极小。[[射线]]包括60钴(60CO)产生的γ-射线(γ-刀)及直线加速器产生的[[X射线]](X-刀)。适应证与立体定向毁损术相同,但疗效不如后者,副作用较多,目前不推荐使用。 4.[[细胞移植]]及[[基因治疗]] 细胞移植是将自体[[肾上腺髓质]]或异体[[胚胎]]中脑黑质细胞移植到患者纹状体,纠正DA递质缺乏,改善PD运动症状。[[酪氨酸羟化酶]](TH)和神经营养因子基因治疗正在探索中,是有前景的新疗法。将外源TH[[基因]]通过exvivo或invivo途径导入动物或患者脑内,导入的基因经[[转录]]、翻译合成TH,促使形成DA。目前存在[[供体]]来源困难、远期疗效不肯定及[[免疫排斥]]等问题。 5.[[康复治疗]] 对患者进行语言、进食、行走及各种日常生活训练和指导,对改善生活质量十分重要。晚期卧床者应加强护理,减少并发症发生。[[康复]]包括语音语调训练,[[面肌]]锻炼,手部、四肢及躯干锻炼,松弛[[呼吸]]肌锻炼,[[步态]]及平衡锻炼,姿势恢复锻炼等。 ===[[物理]]治疗=== 重要的是要让病人尽可能保持各项活动.在疾病早期,病人应尽力完成各项日常活动.随着运动功能障碍的加重,正规的体疗与[[理疗]]有助于维持或重建躯体的调整能力,可使病人学会一些适应性的策略.由于疾病本身,治疗用药以及活动的减少都能造成便秘,病人应保持高纤维素的饮食与充分的进食.应用欧车前(子)(psyllium)与润湿性[[泻药]](如[[多库酯钠]])有助. ===中医治疗=== 本病的临床表现与中医学中“颤证”、“颤振”、“振掉”、“[[内风]]”、“[[痉病]]”等病证的描述相似。《[[素问]].至真要大论》“诸风[[掉眩]],皆属于肝,”是对本病的早期认识。其中“掉”即含有“震颤”之意。《华氏[[中藏经]].论[[筋痹]]第三十七》说:“行步奔急,淫邪伤肝,肝失其气……则使人[[筋急]]而不能行步舒缓也。”所谓行走奔急,不能舒缓,恰如帕金森病的慌张步态。隋.[[巢元方]]撰《[[诸病源候论]]》,其在“风四肢拘挛不得屈伸候”、“五指筋挛不能屈伸候”中进一步解释了强直和姿势障碍的[[病机]]。唐.孙思邈《[[备急千金要方]]》中记载有“金牙酒”治疗“积年[[八风]]五痉,举身蝉曳,不得转侧,行步跛蹙,不能收摄”等病,这些特征很像帕金森病所出现的动作迟缓和步态障碍。金元.《儒门事亲》记载一病案:“新寨马叟,年五十九。……病大发,则手足颤掉,不能持物,食则令人代哺……。”根据病案所载,老年男性,病因不明,如以[[精神创伤]]为诱因,慢性进行性震颤伴随意运动障碍和忧郁色彩者,考虑为帕金森病的可能性最大。至明代,对颤证的认识进一步深化,这一时期的许多[[医家]]对颤证的病名、病因病机、[[辨证论治]]等方面均有较系统的论述。张景岳《类经.疾病类(一)》注:“掉,摇也。……,风主动摇,木之化也,故属于肝。”[[楼英]]《[[医学纲目]]》提出邪实为患,风、火、痰致病观点。孙一奎尤为杰出,他在《赤水玄珠》中首次把震颤为主要临床表现的疾病统一命名为颤振证,强调颤振不能随意控制,指出:“颤振者,人病手足摇动,如抖擞之状,筋脉约束不住,而莫能任持,风之象也。”还对颤振的发病年龄和预后,也有科学论断,说:“此病壮年鲜有,中年以后乃有之,老年尤多,夫年老阴血不足,少水不能制肾火,极为难治。”[[王肯堂]]《[[证治准绳]]》中总结出一套因人施治的治疗颤振的[[方剂]],代表方是治老人虚颤的定振丸([[天麻]]、[[秦艽]]、[[全蝎]]、[[细辛]]、[[熟地黄]]、[[生地黄]]、[[当归]]、[[川芎]]、[[芍药]]、[[防风]]、[[荆芥]]、[[白术]]、[[黄芪]]、[[威灵仙]])。迨至清代,张璐《张氏医通》系统总结前人的经验,结合个人临床实践,指出本证主要是风、火、痰、虚为患,同时还对颤证的相应[[脉象]]做了详细论述。高鼓峰《医宗己任编.颤振》说:“大抵气血俱虚,不能荣养筋骨,故为之振摇,而不能主持也。”强调气血亏虚是颤证的重要原因,并创造大[[补气]]血法治疗颤证,指出:“须大补气血,[[人参养荣汤]]或加味人参养荣汤主之。”此法沿用至今,仍为治疗颤证的有效方法之一。 从近20余年的文献报道中可以看出,中医学者对本病的认识尚未统一,1991年11月经第三届中华全国中医学会老年[[脑病]]学术研讨会上讨论、论证并通过了“中医老年颤证诊断和疗效评定标准”试行草案,确定统一病名为老年颤证,将本病的研究向客观化推进了一步。
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