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==发病机制== PD与[[纹状体]]内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化[[应激]]说”。 前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低,黑质-纹状体通路多巴胺能与[[胆碱能神经]]功能平衡失调,[[胆碱能神经元]]活性相对增高,使[[锥体外系]][[功能亢进]],发生震颤性麻痹。 后者解释了黑质[[多巴胺能神经元]]变性的原因,即在氧化应激时,PD患者DA氧化[[代谢]]过程中产生大量H2O2和超氧阴离子,在黑质部位Fe2+[[催化]]下,进一步生成[[毒性]]更大的羟[[自由基]],而此时黑质[[线粒体]][[呼吸链]]的[[复合物]]I活性下降,抗氧化物(特别是[[谷胱甘肽]])消失,无法清除自由基,因此,自由基通过氧化[[神经膜]]类脂、破坏DA[[神经元]]膜功能或直接破坏细胞DNA,最终导致[[神经元变性]]。 1997年,美国国家卫生研究院的波利摩罗普洛斯(Mihael H. Polymeropoulos)及同事,研究意大利与希腊家庭中,出现家族遗传性帕金森氏症的患者,在α-synuclein这种蛋白质的[[基因]]中,找到一种[[基因突变]]。这种[[突变]]属于自体[[显性突变]],意思就是说,只要从父亲或母亲遗传到这种突变,就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突变极罕见,而且对全球这么多帕金森氏症患者来说也不显著,在患者中所占的比例远低于1%。但是发现蛋白质与帕金森氏症之间的关联,引发了许多研究。部份原因是不管α-synuclein[[蛋白]]是否正常,都是蛋白堆块中的一种蛋白质。研究人员认为,进一步了解突变如何造成帕金森氏症,或许可以提供一些线索,了解偶发性疾病患者脑中,制造多巴胺的黑质细胞路易体的形成机制。 α-synuclein 基因制造的蛋白质很小,只含有144个胺基酸,据信与细胞间的讯号沟通有关。突变会造成蛋白质胺基酸序列的微小变化。事实上,目前已知有几种这样的突变,其中两种会造成序列上某一个胺基酸改变。[[果蝇]]、[[线虫]]与小鼠的研究显示,如果突变α-synuclein的产量很高,就会造成多巴胺细胞[[退化]]与运动缺失。其他研究则显示,突变的α-synuclein无法正常摺叠,而且会堆积在路易体。突变的α-synuclein也会抑制[[泛素]]–蛋白分解体系统,因而不会受蛋白分解体分解。此外,最近的证据也逐渐显示,额外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。 1998年,也就是发现α-synuclein突变后的一年,日本顺天堂大学的水野美邦与庆应大学的清水信义,在另一群家族遗传性帕金森氏症患者身上,找到了第二个[[突变基因]]parkin 。这种突变大多在40岁以前诊断出帕金森氏症的患者身上发现;越早发病的人越有可能是因为parkin 突变的结果。这种突变属于自体隐性突变,虽然从双亲身上各遗传一个突变基因的人最终会发病,但只带一个缺失基因的人,罹患帕金森氏症的风险也会比较高。parkin 突变似乎比α-synuclein 基因的突变更常见,但目前还没有足够的统计数字能够证实。 parkin 基因所产生的蛋白质称为帕金蛋白(parkin protein),它带有许多蛋白质都有的一些胺基酸序列(称为功能区)。最有趣的是两个称为RING的功能区,有RING功能区的蛋白质都参与了蛋白质分解的过程。现在的研究发现指出,在类帕金森氏症患者身上,神经元死亡的原因,有部份是因为蛋白质清除系统的泛素化过程出了问题,因为帕金蛋白会将泛素接到摺叠错误的蛋白质,没有这个步骤,就不会有泛素的标示,蛋白质就无法清除。最近我们的研究指出,路易体中一种称为BAG5的蛋白质,可以和帕金蛋白结合,并抑制帕金蛋白的功能,造成多巴胺神经元的死亡。 有趣的是,在某些parkin 突变的帕金森氏症患者身上,并没有发现到黑质神经元有路易体。这项观察显示,除非泛素接到蛋白质的过程正常运作,蛋白质可能不会聚在一起。这项观察也暗示,有害蛋白质没有聚集在路易体时,可能会为细胞带来灾难。因为parkin 突变的患者很早就会出现帕金森氏症,可能是因为他们缺乏一开始时,将有毒的蛋白质堆积以[[隔离]]的保护作用。 其他新近的发现,则凸显更多遗传造成的细胞机具的混乱。2002年,荷兰鹿特丹伊莱玆马斯医学研究中心的波尼法蒂(Vincenzo Bonifati)及同事,在荷兰与意大利的家族中,找到了一种叫DJ-1 基因的突变。这种突变像parkin ,会造成自体隐性遗传的帕金森氏症。研究人员也在家族遗传性帕金森氏症患者身上,发现到另一种叫做UCHL1 基因的突变。《科学》有一篇文章指出,PINK1 基因的突变可能会造成黑质细胞的代谢缺失与死亡。另一项研究则找到一种叫LRRK2 的基因,这个基因会制造一种叫做震颤素(dardarin)的蛋白质(患者来自法国与西班牙交界的巴斯克区域,当地居民称这种症状为dardarin,意指“震颤”)。这种蛋白质也与代谢有关,而且出现在家族遗传性的帕金森氏症患者中。不过,研究人员只要再一些时间,就可以真正了解这些突变是怎么造成问题的。
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