慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。
慢性粒细胞白血病的病因
一、病因：
中医病因：
中医认为慢粒是内伤与外感相互作用所致。《诸病源候论》：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑血气所为也。”可见本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰食邪毒相互搏结而引起本病。
1.情志失调 《济生方.积聚论治》中说：“有如忧思喜怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏……乃留结为五秋”。由于七情内伤，导致气机不畅，肝气郁结，气滞血瘀而发病。
2.饮食不节 《景岳全书》载有“脾胃不足乃虚弱失调之人，多有积聚之病”。饮食无节，损伤脾胃，痰浊内生，久聚成积。
3.起居无常《灵枢.百病始生》篇说：“积之始生，得寒乃生”。起居失常，寒温不调，邪毒侵袭，气血失和而得病。
西医病因：
慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。
1.细胞遗传学：
慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。
2.G6PD同工酶：
慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。
3.细胞动力学：
慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。
4.脾脏因素：
脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。
二、发病机制：
“气寒不通，血壅不流”，气行则血行，气滞则血瘀。正气不足，毒邪入侵，客阻经络，结块成形。毒邪太盛，伤其正气，邪毒内聚，滞留不散，交合成块。可谓“正气存内，邪不可干”、“邪气所凑，其气必虚”。正气不足为病之根本，邪实瘀毒为病之标，病位在肝、脾、肾，乃虚实夹杂之证。
慢粒的病理主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。
慢性粒细胞白血病的症状
以中年最多见，男性略多于女性。起病缓慢早期常无自觉症状，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。由于脾大而感左上腹坠胀食后饱胀。脾大常最为突出，质地坚实、平滑、无压痛。治疗后病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度增大。约半数患者有肝大。部分患者有胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时可有眼底静脉充血及出血。白细胞极度增高时可发生“白细胞瘀滞症”，表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等表现，慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入到加速期，以至急性变期。
二、检查：
三、诊断：
根据临床表现和相关检查，不难得出诊断。
慢性粒细胞白血病的诊断
慢性粒细胞白血病的检查化验
可行以下检查以明确诊断：
血象白细胞数明显增高
常超过20×10^9/L，血片中性粒细胞显著增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多;原始细胞一般为1%～3%，不超过10%;嗜酸嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。疾病早期血小板多在正常水平，晚期血小板渐减少，可出现贫血。
骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒：红比例可增至10～50：1，其中，中性中幼，晚幼及杆状核粒细胞明显增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。
中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或呈阴性反应。(重要特点，与其他疾病的重要鉴别点)。
90%以上患者血细胞中出现Ph染色体，t(9;22)(q34;q11)，9号染色体长臂上C—abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成bcr/abl融合基因。其编码的蛋白为P210。P210具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖，在慢粒白血病发病中起着重要作用。
血清及尿中尿酸浓度增高，主要是化疗后大量白细胞破坏所致。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加，且与白血病细胞增多程度呈正比，与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白I、Ⅲ有关。
慢性粒细胞白血病的鉴别诊断
应与以下病症相鉴别：
在诊断本病的同时，常需与下列疾病相鉴别。
1.原发性骨髓纤维化贫血呈轻、中度并与脾肿大不一，白细胞减少或增多，但罕见有超过50×109/L者，骨髓干抽，活检示造血组织为纤维组织取代。无ph1阳性细胞。
2.原发性血小板增多症 临床上以出血为主，白细胞<50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。
3.真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。
4.慢性淋巴细胞白血病 多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。
5.类白血病反应 多有原发病灶，临床上一般无贫血、出血及淋巴结、肝脾肿大，血象中虽见少数幼稚细胞，但以成熟细胞为主，细胞胞浆中有中毒性颗粒及空泡。骨髓增生明显活跃，伴有核左移现象，无明显的白血病变化，中性粒细胞碱性磷酸酶明显增高，ph1染色体阴性。
慢性粒细胞白血病的并发症
可发生以下并发症：
当白细胞计数大于100×109/L时，可有白细胞淤滞综合征，出现呼吸困难、紫绀、脏器梗死、眼底静脉扩张、视神经乳头水肿、眼底出血、医.学教育网搜集整理神经改变甚至中枢神经系统出血等表现。巨脾者可伴脾脏梗死。
慢性粒细胞白血病的中医治疗
中医治疗
治法与方药：
方药：膈下逐瘀汤加减。方中延胡索、乌药、枳壳疏肝理气;红花、当归、莪术、三棱、五灵脂活血化瘀;丹皮、赤芍具有活血止血双重作用，以防活血过量引起出血。可佐以青黛、 雄黄解毒祛瘀;甘草调和诸药。如纳差加砂仁。(2)正虚瘀结：治法，益气养血，活血散瘀。
方药：八珍汤加味。八珍汤为益气养血之代表方，方中党参、白术、茯苓，健脾益气;当归、首乌、阿胶补血;三棱、莪术、红花、延胡索活血散瘀;佐以青黛、雄黄解毒祛瘀。如阴血不足，加地黄、麦冬、枸杞子滋阴，出汗多加用五味子敛阴。(3)热毒炽盛：治法：清热凉血。
方药：犀角地黄汤或清营汤加减。方中犀角(以水牛角代替)、生地、丹皮、赤芍、清热凉血;金银花、黄芩、黄连清热解毒，佐以青黛、白花蛇舌草、龙葵以解毒。壮热不退加生石膏、知母、生甘草。便血加用白芨粉、三七粉;尿血选大蓟、小蓟;齿龈出血加藕节、白茅根等。
中药：
(1)当归龙荟丸：6～10g,日2～3次。
(2)青黛：分装胶囊，每次～4g，每日3次，饭后吞服。
(3)青黄散：青黛9份，雄黄1份，混匀装胶囊，每次～5g，一日3次，饭后服，维持量3～6g/日，服药1～3个月后排砷1次，用二巯基丁二钠1.0 溶于40ml生理盐水中缓慢静脉注射，连用3天。
(4)六神丸：每次粒，一日3次口服。
(5)梅花点蛇丹：每次粒，一日3次口服。
(6)牛黄解毒片：每次～4片，一日3次。
(7)大黄虫丸：每次丸，一日～3次。
慢性粒细胞白血病的西医治疗
西医治疗
1.慢性期治疗
(1)化学药物治疗
①单种药物：马利兰仍是目前治疗慢粒的首选药物，常用量4～8mg/日，最大不超过12mg，分～3次服。待白细胞下降后逐渐减量，降至(10～15)×109/L时停用，缓解后以一定量维持白细胞在10×109/L左右。异靛甲，先从小剂量每日mg开始，以后逐渐增量为每日～150mg，分～3次饭后口服。靛玉红每日剂量150～200mg，分～4次口服。羟基脲对白细胞非常高的病例见效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。维持量每天约0.5～ 1.0g。二溴甘露醇为马利兰无效时的二线药物，每日～0.5g，分次服用，维持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水卫矛醇每日mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×109/L左右。6-疏基嘌呤或6-TG，两药作用相似，剂量每日～3mg/kg，白细胞下降后改为维持量。嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。三尖杉酯碱，常用量每日～8mg，静注，待白细胞下降至20×109/ L时剂量减半，下降到10×109/L以内即可停药。
②联合化疗:HT方案：羟基脲0.5～1.0g，2次/日或3次/日，连用7天;6-MP或6-TG 50mg，2次/日或3次/日，连用7天。休息5～7天重复应用，剂量视血象酌情加减直至完全缓解。COAP方案：环磷酰胺400mg，静注第1、4天;长春新碱1～2mg，静注第1天; 阿糖胞苷50mg，静注每12小时一次，连用5～7天或9天;强的松20mg，1次/日，连用5天。停药7～10天后根据病情可重复应用直到完全缓解。HA方案：三尖杉酯碱4mg/日，静注连用3天，阿糖胞苷100～200mg/日，连用7天，静注，休息5～7天重复应用，共2～3疗程，以后三尖杉酯碱1mg/日，静注连用20天。上述方案缓解后改用下列三方案，每半年轮换1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。DA方案：环磷酰胺0.2～0.6g/日，静注，1次/日。连用3天，阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。HA方案：三尖杉酯碱2～4mg，静注，1次/日连用3天;阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。DA方案：柔红霉素40～60mg，静注连用3天;阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。
(2)干扰素(IFN)：是天然的细胞因子，有抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调节及诱导分化作用。虽然临床可获得较好疗效，但由于价格昂贵，难以普遍推广。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。近年有人提出IFNγ与IFNα。合用，或化疗与IFN合用可以提高疗效。
2.加速期治疗 多选用羟基脲、6-TG及联合化疗，参照慢性期用法。
3.急变期治疗 慢性急变的防治仍无理想方法，一旦急变，治疗原则按急性白血病联合化疗方法进行，具体方案根据急变后的细胞类型确定。(二)非药物治疗
1. 放射治疗 对病情进行性进展，白细胞数急剧增高，脾及淋巴结显著肿大的病例可进行脾区照射，5rad*开始，随后增至100～150rad，每日或隔日一次，当白细胞下降至20×109/L时停止照射，一般总剂量在1000～5000rad之间。
2.脾切除 有下列情况者可考虑脾切除：①巨脾，压迫症状显著;②继发性脾功能亢进; ③药物控制不理想或发生顽固性血小板减少者;④脾破裂、出血或栓塞者;⑤能耐受手术治疗者。
3.白细胞清除术 适用于白细胞过高者，是防止栓塞的应急办法，在短时间内可使过高的白细胞总数下降。
4.造血干细胞移植 同种异基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病细胞株，达到临床治愈的方法。选择慢性期患者，经预处理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，使临床部分病例长期无病存活。
自体外周血干细胞移植和自体骨髓移植，一般在慢粒慢性期经治疗缓解后，用血细胞分离器自患者本身外周血中分离出白细胞或1次收集足够量的自身骨髓，深低温液氮保存，日后发生急变时经大量化疗和放疗预处理后，再将贮存的自身细胞或骨髓复温后回输给患者，使患者再回到慢粒慢性期。
5、靶向治疗药物
在慢粒中，90%患者有ph'染色体。该染色体阳性的慢粒患者白血病细胞中BCR-ABL络氨酸激酶持续活化。 格列卫是一种特效地针对BCR-ABL络氨酸激酶的靶向治疗药物，能够抑制ABL络氨酸激酶ATP的结合位点特异性结合，从而阻断ATP与ABL结合。这可以抑制ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有络氨酸残基蛋白的磷酸化基团的过程，从而可以预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量的传递。
总的来说，就是为了使慢粒维持在慢性期，保持疾病不会进展成急变期或加速期。但费用比较高，而且临床观察来看很容易产生耐药性。
其他治疗
慢粒为难治性疾病，生存期有限，治疗时先辨别标本所在，进行适宜论治，审其病机，正气不足为病之本，邪毒瘀结为病之标，在早、中期阶段，正气仍存，瘀毒尤甚之时，当祛其标实，祛：“毒”化瘀，以祛邪而达到扶正作用，让正气自然恢复，中、晚期，瘀毒热邪强盛，正气衰败，不宜强攻强泻，注意攻补兼施，对重症合并严重感染、出血、贫血者，应积极采取救治措施，给予足量抗生素、止血药物及输血等支持疗法。
慢性粒细胞白血病的护理
慢粒由于个体差异、加之治疗方法不同，使就诊后生存期长短悬殊，一般21～45.5个月，长期存活7～20年以上病例仅为少数。多因急变而病情加剧恶化，约75%～85%的慢粒在1～5年内由稳定期转入急变期，慢粒一旦急变，预后不良，半数以上病例在3～6个月内死亡，仅极个别病例能超过1年，因此急变是慢粒的终末表现。
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