“早衰症”的版本间的差异
（→参考文献） |
|||
| （未显示2个用户的9个中间版本） | |||
| 第1行： | 第1行： | ||
| − | '''早衰症'''，全称'''早年衰老综合症'''（Hutchinson | + | '''早衰症'''，全称'''早年衰老综合症'''（Hutchinson Gilford Progeria syndrome，HGPS或Progeria)，又称'''儿童早老症'''，由于[[基因]]突变导致，为一种极为罕见的[[遗传]]性疾病。患者出生的早期就开始出现衰老，身体衰老的过程较正常快5-10倍，患者样貌像老人，器官亦很快衰退，造成生理机能下降。病征包括身材瘦小、脱发和较晚长牙。患儿大多死于[[心血管疾病]]或[[中风]]，寿命大多为7-27岁，平均13岁。它的发病率很低，大概是八百万分之一。[[File:11岁早衰症女童.jpg|thumb|200px|right|11岁早衰症女童]] |
| − | 流行病学调查显示,美国本病的发病率为1/800万,男女之比为1. | + | 流行病学调查显示,美国本病的发病率为1/800万,男女之比为1.5：1。97%为白色人种。 |
== 由来 == | == 由来 == | ||
| − | 儿童早老症(Hutchinson Giford Progeria | + | 儿童早老症(Hutchinson Giford Progeria Syndrome，HGPS)是由于基因突变导致的疾病，它的发病率很低，大概是八百万分之一，患者出生的早期就开始出现衰老的容貌”。这种疾病最早由Hutchins于1886年报道 ，1904年Gilford报道了第二例，他在文章中使用了“progeria”(早老)这个词。1962年，DeBusk总结了6O例病例，其中包括4例他本人报道的病人，他将这种疾病命名为Hutchinson-Giford Progeria Syndrome，HGPS。 |
从1886年开始至今，全球约有100例HGPS患者被报道。 | 从1886年开始至今，全球约有100例HGPS患者被报道。 | ||
== 特征 == | == 特征 == | ||
| − | + | HGPS的特征包括：典型小颌、颌面不均匀，突眼、头皮静脉突出等面部特征，患者生长缓慢、体形矮小、体重低于同龄人平均体重。在生长过程中快速出现正常个体晚年时才呈现的特征，例如：头发灰白，脱落，皮肤变薄、皱褶。患儿大多死于[[心血管疾病]]或[[中风]]，寿命大多为7-27岁，平均13岁<ref>[http://med.39.net/zt/201166/1713093.html 早老症的分子机制]</ref>。但是HGPS患者不表现正常衰老的其它特征，不发生[[癌症]]。 | |
| − | + | [[File:早衰症.jpg|thumb|200px|right|早衰症]] | |
| − | + | == 发病机制 == | |
| − | + | 虽然本病为一种先天[[遗传性疾病]]，但还不能确定是[[常染色体]]隐性还是显性遗传。本病为一综合征，特点为发育延迟，至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。出生时通常都很正常，一年之内，他们的成长速度减缓，不久之后，他们个子比其它正常孩子要矮，体重要轻。虽然具备正常的智力，但出现斑秃、皮肤褶皱而松弛、牙齿脱落，鼻子扁缩，脸与下巴偏小，与脑袋大小极不相称，眼睛凹陷，在面颊和手臂的皮肤上分布着若隐若现的老年斑。患者身体的老化过程十分快速，其身体衰老速度比正常衰老过程快5-10倍。他们还患有老年人才有的多种老年疾病，如[[关节僵硬]]、[[髋关节脱臼]]和严重的[[心血管疾病]]。然而，与正常老年人有关的其它疾病如[[白内障]]和[[骨关节炎]]，在儿童早衰症患者身上没有出现。他们大多死于[[心血管疾病]]等衰老病。罹患此病孩童的年龄很少超过13岁，大约每八百万个新生儿之中就有一位患有此疾。 | |
| − | |||
儿童早老症的发病机制还未明确，经过研究科学家推测与下列因素有关： | 儿童早老症的发病机制还未明确，经过研究科学家推测与下列因素有关： | ||
=== LMNA(Lamin A)的蛋白基因突变 === | === LMNA(Lamin A)的蛋白基因突变 === | ||
| − | 2003年，美国国立人类基因组研究所(NHGRI) 、儿童早衰症研究基金会、纽约州学院和美国密歇根州大学的研究人员发现了何奇森-吉尔福德儿童早衰症是由单个基因的微小变异导致的。他们发现，儿童早衰症并非遗传所至，而是人体内一种名叫LMNA(Lamin A)的蛋白基因发生突变导致。Dr. Collins对20名患早衰症的儿童进行研究，果发现其中18人的"Lamin A"基因密码发生了一个单点突变，有一个胞嘧啶（C）的地方都被错误地"写" | + | 2003年，美国国立人类基因组研究所(NHGRI) 、儿童早衰症研究基金会、纽约州学院和美国密歇根州大学的研究人员发现了何奇森-吉尔福德儿童早衰症是由单个基因的微小变异导致的。他们发现，儿童早衰症并非遗传所至，而是人体内一种名叫LMNA(Lamin A)的蛋白基因发生突变导致。Dr. Collins对20名患早衰症的儿童进行研究，果发现其中18人的"Lamin A"基因密码发生了一个单点突变，有一个胞嘧啶（C）的地方都被错误地"写"成了胸腺嘧啶（T），结果制造出少了五十个[[氨基酸]]的Lamin A。Lamin A是支持核膜的结构蛋白质，因此早衰症病人的细胞核核膜有一半出现畸形。LMNA主要负责细胞核之间的相互链接，一但它发生突变，将会使细胞核处于不稳定状态，加快人体的发育和衰老，其速度相当于正常速度的8倍，也容易让组织器官因强大身体力量而受伤，如[[心血管]]和肌、[[骨骼]]系统。从而导致早衰<ref>[http://news.qq.com/a/20141112/100712.htm 11岁女童患早衰症 早衰症有哪些逃不开的病因]</ref>。 |
=== 蛋白progerin === | === 蛋白progerin === | ||
2003年，科学家确定蛋白progerin与此病有关。Progerin是lamin A蛋白的错误版本，通常情况下，lamin A帮助巩固细胞核，但是progerin却会导致畸形的细胞核和高于正常水平的DNA损伤。 | 2003年，科学家确定蛋白progerin与此病有关。Progerin是lamin A蛋白的错误版本，通常情况下，lamin A帮助巩固细胞核，但是progerin却会导致畸形的细胞核和高于正常水平的DNA损伤。 | ||
| − | + | 在最新的研究中，美国国立[[癌症]]研究所的细胞生物学家Paola Scaffidi和Tom Misteli利用遗传技术使培养的皮肤细胞制造progerin蛋白，他们随后测量了基因活性的变化。结果发现，在1000多个因progerin而改变活性水平的基因中，有一些属于能帮助促进[[干细胞]]特化为多种类型细胞的Notch生化路径。进一步的研究发现，progerin会破坏间质[[干细胞]](Mesenchymal stem cells)的形成，诱使干细胞形成血管细胞。由progerin产生的干细胞很难转化为脂肪细胞，这也解释了为什么早衰症儿童皮下脂层缺失，导致皮肤变薄。 | |
| − | + | 此次研究结果还有助于更深入地理解正常的老化。Scaffidi和Misteli曾于2006年发现，即使正常细胞也会产生少量的progerin，新的研究表明，这少量的progerin可能破坏了[[干细胞]]替换损伤和死亡[[细胞]]的能力，从而促进了老化<ref>[http://med.39.net/zt/201166/1712951.html progerin蛋白：儿童早衰症（HGPS）新线索]</ref>。 | |
=== DNA修复受损 === | === DNA修复受损 === | ||
| − | + | 目前，有两个与早衰症有关的[[基因]]缺陷CSA和CSB被发现，其中CSA基因位于第5号染色体上。这两个基因密码产生的蛋白质都与DNA修复以及复制转译机能有关。基因缺陷──CSA和CSB，使得病患者的身体无法进行正常人的DNA修复工作而失掉细胞复制及蛋白质制造的功能，也与早衰症患者对阳光敏感有关。 | |
| − | + | ||
| + | 但早衰症并非是由具有缺陷的[[DNA]]修复程序所引起。因为这些“加速老化疾病”展现了老化的不同面向，但是并非是每个面向。它们常被称之为“部分早衰症”。 | ||
=== 动脉硬化相关相关基因 === | === 动脉硬化相关相关基因 === | ||
| − | + | “[[动脉硬化]]”是早衰症患者常见的症状。在早衰症患者中，[[高血脂]]的问题是由于[[低密度脂蛋白]]增加及血中[[胆固醇]]增加所造成的。而[[动脉硬化]]的问题在每个早老症患者身上皆可看见。根据此临床发现，科学家推测与脂肪酸运输及氧化相关的[[基因]]表现亦可能为导致早衰症的可能原因之一。 | |
=== 炎症、损伤 === | === 炎症、损伤 === | ||
| − | 早老症的病因尚未完全阐明, | + | 早老症的病因尚未完全阐明,可能与[[炎症]]、损伤等引起[[脑垂体]]前叶功能不足有关,也可能因为[[结缔组织]]细胞不能对[[生长激素]]起反应,以致胶原发生老化<ref name="早衰症">[http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/junchen63_181522.htm 早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome）]</ref>。 |
不过也有科学家提出，患早老症的儿童并不具有人类衰老的全部特征，因此可能不是人类自然衰老的加速版。虽然早衰症是一种遗传性疾病，但是发生的十分零星且很少在家族之中遗传下来。 | 不过也有科学家提出，患早老症的儿童并不具有人类衰老的全部特征，因此可能不是人类自然衰老的加速版。虽然早衰症是一种遗传性疾病，但是发生的十分零星且很少在家族之中遗传下来。 | ||
== 动物模型 == | == 动物模型 == | ||
| − | LMNA丝冈敲除小鼠(sullivan，1999) | + | LMNA丝冈敲除小鼠(sullivan，1999)表现出快速进行性[[扩张型心肌病]]，类似于人类[[常染色体]]显性疾病Emery-DreifiJss muscular dystn phy。 |
| − | Zmpste24基因敲除的纯合子小鼠(Pendas，2002)表 | + | Zmpste24基因敲除的纯合子小鼠(Pendas，2002)表 类似于HGPS，发育迟缓，心功能不良导敛过早死亡，秃顶，但是该模型也表现HGPS不表现的其它特征，比如严重的肢端骨溶解 。 |
| − | + | 按照Emery-Dreituss muscular dystmphy的LMNA基因突变位点进行L530P基因敲人的小鼠模型(Mounkes，2003)，杂合子LmnalS30P/wt与野生型小鼠表现无明显差异，纯合子表现出类似HGPS的表型，出生后4—5天开始出现严重的发育迟缓，4—5周死亡。这种小鼠模型与HGPS忠儿类似，小颌畸形，[[牙齿]]异常，皮下脂肪层缺失，硬皮病样胶原增加，[[骨]]质密度减低，肩胛骨畸形，[[生殖]]功能不良，[[主动脉]]或其它大[[血管]]没有明显病变，新近研究已证实敲人的突变基因存小鼠体内发生了更加复杂的剪接异常。 | |
| − | 另一种基因敲入的小鼠模型(Yang，2005)是将LMNA基因的等位基因突变，只特异编码progerin，没有任何正常的lamin A/C，杂合子表现出发育迟缓和骨骼肌病，但是血管系统特征性表现还未见报道< | + | 另一种基因敲入的小鼠模型(Yang，2005)是将LMNA基因的等位基因突变，只特异编码progerin，没有任何正常的lamin A/C，杂合子表现出发育迟缓和骨骼肌病，但是血管系统特征性表现还未见报道<ref name="早衰症1">[http://med.39.net/zt/201166/1712973.html Hutchinson-Gilford早老症的研究进展]</ref>。 |
== 病理生理 == | == 病理生理 == | ||
| − | + | 外观正常的皮肤一般没有[[病理]]改变。 | |
| − | + | [[硬皮病]]样皮肤其病理改变为表皮[[萎缩]]，皮脂腺[[萎缩]]，汗腺一般正常，真皮厚度增加，[[结缔组织]]可伸入到皮下组织中。真皮上部的[[结缔组织]]正常，而下部结缔组织呈明显[[透明样变性]]，皮下组织减少，甚至缺如。 | |
| − | + | [[心脏]]可见[[粥样硬化]]性改变，心肌和心肌间质中有局灶性纤维化和坏死。 | |
许多器官中可见脂褐质色素在细胞内的沉积。 | 许多器官中可见脂褐质色素在细胞内的沉积。 | ||
== 临床表现 == | == 临床表现 == | ||
| − | + | 大约每八百万个新生儿中就有一到四个早衰症。早衰症患者通常具有小而虚弱的身体，就像老人一样。本病为一综合征，特点为发育延迟，婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分快速，其身体衰老速度比正常衰老过程快5-10倍。 | |
| − | + | [[File:早衰症患者.jpg|thumb|200px|right|早衰症患者]] | |
其主要表现如下： | 其主要表现如下： | ||
=== 早老面容 === | === 早老面容 === | ||
| − | + | 大光头和小颌使患儿呈现极度衰老的外貌，头皮[[静脉]]突出、[[斑秃]]、脸与下巴偏小、与脑袋大小极不相称，[[眼]]外突，雕刻样[[鼻]]，小颌畸形，双耳突出，面中部和唇周轻微[[紫绀]]，牙列畸形，出牙延迟，牙齿脱落，营养不良；皮肤褶皱而松弛，局部性[[硬皮病]]症状。皮下[[脂肪]]缺失、在面颊和手臂的皮肤上分布着若隐若现的[[老年斑]]，整个人像一位80岁的老人。 | |
| − | |||
=== 生长发育迟滞 === | === 生长发育迟滞 === | ||
| − | + | 身材矮小，低于lOOcm，平均体重12—15kg，智力正常。梨状胸廓，短[[锁骨]]，四肢瘦小，[[关节僵硬]]，典型的骑马样站姿(“Horseriding”stance)，步态宽而拖曳，髋外翻。音调尖细<ref name="早衰症1"/>。 | |
=== 患有多种老年疾病 === | === 患有多种老年疾病 === | ||
| − | + | 如[[关节僵硬]]、髋部脱臼和严重的[[心血管疾病]]，然而，与正常老年人有关的其它疾病如[[白内障]]和[[骨关节炎]]，在儿童早衰症患者身上就没有出现。大多由于[[心血管]]和[[脑血管]]的病变早年夭折。罹患此病孩童的年龄很少超过13岁。 | |
=== 动脉硬化 === | === 动脉硬化 === | ||
| − | + | 在早衰症患者中，[[高血脂]]的问题是由于[[低密度脂蛋白]]增加及血中[[胆固醇]]增加所造成的。而动脉硬化的问题在每个早老症患者身上皆可看见<ref name="早衰症"/>。 | |
=== 通常对阳光敏感 === | === 通常对阳光敏感 === | ||
| − | + | 这是因为此病患者的身体无法进行正常人的[[DNA]]修复工作，而失掉[[细胞]]复制及[[蛋白质]]制造的功能。 | |
== 临床诊断 == | == 临床诊断 == | ||
| 第72行： | 第71行： | ||
患者的外观和生长纪录是相当重要的诊断依据。早老症孩童除了有生长迟缓的问题外。还有以下特征性变化： | 患者的外观和生长纪录是相当重要的诊断依据。早老症孩童除了有生长迟缓的问题外。还有以下特征性变化： | ||
* 身长体重明显低于正常，10岁左右仍如4～5岁小儿的身长，相对地体重比身长减少更明显。 | * 身长体重明显低于正常，10岁左右仍如4～5岁小儿的身长，相对地体重比身长减少更明显。 | ||
| − | * | + | * 皮下脂肪逐渐变薄，全身瘦削，面颊的[[脂肪]]层也消失，只剩[[耻骨]]上部的皮下脂肪。 |
* 由于颜面骨及下颌骨特别小，头颅与前额相对地较大。眼眶较小故两眼突出，鼻突出且尖。 | * 由于颜面骨及下颌骨特别小，头颅与前额相对地较大。眼眶较小故两眼突出，鼻突出且尖。 | ||
| − | * | + | * 耳廓常有畸形，两耳向前竖起，缺乏耳垂。 |
* 嘴唇较薄，近似鸟脸。 | * 嘴唇较薄，近似鸟脸。 | ||
| − | * | + | * 脱发由枕部开始，至3-5岁时几乎全部脱光，眉毛与睫毛也可脱落。 |
| − | * | + | * 头皮[[静脉]]怒张。 |
* 乳齿和恒齿均发育延迟，并很早脱落，牙齿畸形。 | * 乳齿和恒齿均发育延迟，并很早脱落，牙齿畸形。 | ||
| − | * | + | * 四肢与躯干比例正常，梨状胸，锁骨发育不全，特别短小，[[关节]]相对粗大并僵直，手指屈曲，指、趾甲常萎缩，末节指骨很短。 |
| − | * | + | * 皮肤薄，有皱纹，并出现棕色[[老人斑]]。 |
* 下腹部、大腿近端和臀部硬肿。 | * 下腹部、大腿近端和臀部硬肿。 | ||
| − | * | + | * 四肢浅表[[血管]]粗厚而显露，尤以[[桡动脉]]和手背静脉最为明显。 |
* 语音尖而细。 | * 语音尖而细。 | ||
| − | * | + | * [[血压]]于5岁以后明显上升，[[心脏]]逐渐扩大，有时出现[[心绞痛]]、[[心肌梗塞]]或[[脑血管]]意外。 |
| − | * | + | * 可发生[[肾结石]]而致腹痛。 |
* 步态如老人，走路时脚拖在地上，不能抬高。 | * 步态如老人，走路时脚拖在地上，不能抬高。 | ||
=== 实验室检查 === | === 实验室检查 === | ||
| − | + | [[尿]]中玻尿酸值会增加。但此些检查对于诊断的帮助不大。 | |
| − | + | [[血清蛋白]]结合碘、[[胆固醇]]、[[甘油三酯]]及β脂蛋白皆高于正常值，基础代谢率也偏高。 | |
| − | + | [[甲状腺]]、[[肾上腺]]和[[垂体]]功能未见异常。对[[胰岛素]]有拮抗现象。对[[生长激素反]]应正常。但[[性腺]]不发育或性发育明显迟缓。 | |
=== 病理检查 === | === 病理检查 === | ||
| − | + | [[心血管]]：大[[动脉粥样硬化]]为该病的特征性病变，[[肾动脉硬化]]，[[心肌纤维化]]，血管钙化。 | |
| − | + | 皮肤：皮下脂肪缺失，胶原排列紊乱，增厚而且透明样变，[[立毛肌]]突出<ref name="早衰症1"/>。 | |
=== 辅助检查 === | === 辅助检查 === | ||
| − | + | ECG：晚期[[心电图]]显示[[冠状动脉]]供血不足。 | |
| − | X线：病患1 | + | X线：病患1-2岁时即会发现头颅骨、胸部、长骨及指骨会发生变化，另外会有[[骨质疏松]]，和软组织缺少的现象。骨的骺端肥大及干骺愈合较早，前囟持久开放，锁骨小或者由于骨分解而消失，指趾节末端有时不显影，在2-3岁时往往可见髋外翻。椎体正、侧位X线照片示“鱼口征”，即可见椎体四角边缘有类似张开的四条鱼口样凹陷，尤以胸腰交界处为明显。 |
=== 基因突变分析 === | === 基因突变分析 === | ||
| − | 早老症研究基金会已经发展出一套 | + | 早老症研究基金会已经发展出一套 “Diagnostic Testing Program ”，可透过此系统来了解[[基因]]是否已发生改变或突变<ref name="早衰症"/>。 |
== 治疗 == | == 治疗 == | ||
目前HGPS还没有治疗措施。 | 目前HGPS还没有治疗措施。 | ||
=== 实验性研究 === | === 实验性研究 === | ||
| − | 用一段经过修饰的寡核苷酸链激活LMNA潜在剪接位点纠正异常剪接，可以消除突变lamin | + | 用一段经过修饰的寡核苷酸链激活LMNA潜在剪接位点纠正异常剪接，可以消除突变lamin A的mRNA及progerin，HGPS成纤维细胞恢复正常的核形态，细胞核分布、核纤层相关蛋白、异染色质特异性组蛋白修饰、lamin A的动力成分及几种相关基因表达也恢复正常 。 |
| − | 使用RNA干扰技术抑制早老细胞的progerin表达. | + | 使用RNA干扰技术抑制早老细胞的progerin表达.为HGPS提供了[[基因]]治疗的另一途径，其长远目标是为了干涉冠状动[[脉粥样硬化]]的病变过程。设计在突变mRNA 的shRNA降低了progerin水平，异常的细胞核形态得到纠正，衰老细胞数减少 。 |
| − | 用抑制蛋白farnesylation、调控染色体分布的药物meviu—olin和组蛋白去乙酰化抑制剂trichostatin联合治疗HGPS细胞，降低了progerin水平并恢复异染色质至正常分布用FrI或突变CAAX序列中famesylat|on位点(C⋯ s)的方法阻断蛋F1 | + | 用抑制蛋白farnesylation、调控染色体分布的药物meviu—olin和组蛋白去乙酰化抑制剂trichostatin联合治疗HGPS细胞，降低了progerin水平并恢复异染色质至正常分布用FrI或突变CAAX序列中famesylat|on位点(C⋯ s)的方法阻断蛋F1 farnesylation分别使HGPS成纤维细胞核形态恢复至正常。虽然这种在体外使HGPS细胞核形态改善的方法不一定能扭转HGPS的表型，但是一种研究治疗的方向<ref name="早衰症1"/>。 |
=== 对症治疗 === | === 对症治疗 === | ||
| 第117行： | 第116行： | ||
例如： | 例如： | ||
| − | * | + | * [[血脂]]高及[[动脉粥样硬化]]表现者，应限制食物中的[[脂肪]]适当给予抗粥样硬化的药物。[[冠状动脉]]绕道手术等。 |
| − | * | + | * 皮肤干燥变硬者可内服[[烟酸]]、[[维生素E]]、[[维生素B]]族，口服[[丹参片]]或静脉注射丹参液。 |
* 有些发育畸形，可用外科手术进行矫正。 | * 有些发育畸形，可用外科手术进行矫正。 | ||
| − | * | + | * 如有[[内分泌]]功能低下，应作相应的补充性治疗。 |
* 生长激素疗法（Growth hormone treatment）也曾被尝试。 | * 生长激素疗法（Growth hormone treatment）也曾被尝试。 | ||
* 量患者也可能受惠于高热量饮食疗法。 | * 量患者也可能受惠于高热量饮食疗法。 | ||
* 菌绿烯醇转移脢抑制剂（Farnesyltransferase inhibitor，一种抗癌药物）曾被提议用于治疗，但其使用目前大部分仅限于动物实验。其中一个使用该类抑制剂Lonafarnib的第二期临床试验于2007五月开始执行。 | * 菌绿烯醇转移脢抑制剂（Farnesyltransferase inhibitor，一种抗癌药物）曾被提议用于治疗，但其使用目前大部分仅限于动物实验。其中一个使用该类抑制剂Lonafarnib的第二期临床试验于2007五月开始执行。 | ||
| − | + | * 最新研究指出，家庭小药箱里常备的[[维生素C]]或许能治疗可加速衰老的紊乱，尤其是成人早衰症(Werner's syndrome)，这项研究成果发表在2010年1月的《美国实验生物学会联合会杂志》上。 | |
== 疾病鉴别 == | == 疾病鉴别 == | ||
=== 根据辅助检查鉴别 === | === 根据辅助检查鉴别 === | ||
| − | + | 患者有肺部症状和皮疹、眼色素膜炎或[[关节炎]]，则应高度怀疑本病，对可疑病例应作[[淋巴结]]、[[皮疹]]等活检，若见到非干酪样肉芽肿多可确诊。若患者以肺部症状为主，应作开胸肺活检或经气管肺活检或支气管肺泡灌洗。即使肺部病变不严重，灌洗液中可见大量的[[淋巴细胞]]（主要是T淋巴细胞），可确诊。近年来作肺部扫描也可发现胸部病变。应排除相似的慢性病，如：[[结核病]]、[[霍奇金]]与[[非霍奇金淋巴瘤]]、[[结缔组织病]]、[[肝炎]]以及组织胞浆菌病等。 | |
=== 根据症状与体征应鉴别 === | === 根据症状与体征应鉴别 === | ||
| − | + | 根据早衰症患者的临床表现应与[[垂体性侏儒]]、Werner综合征、[[Turner综合征]]鉴别。 | |
| − | '''垂体性侏儒''' | + | '''垂体性侏儒'''：身材矮小，智力正常，但无早老面容及早年[[心血管病]]。 |
| − | '''Werner综合征''' | + | '''Werner综合征'''：又称成人早衰症，为[[常染色体]]隐性遗传疾病，一般在青春期后发病，全秃不常见，下颌骨完全正常，多合并[[白内障]]、[[硬皮病]]等疾患。 |
| − | '''Turne综合征''' | + | '''Turne综合征'''：与[[性染色体]]异常(45XO)有关，[[卵巢]]与外生殖器不发育、[[原发性闭经]]。 |
| − | + | 另外，早衰症患者合并有其他[[慢性疾病]]，可与严重全身性营养或代谢紊乱引起的生长发育障碍鉴别。 | |
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | {{Reflist}} | |
2014年12月15日 (一) 12:42的最新版本
早衰症，全称早年衰老综合症（Hutchinson Gilford Progeria syndrome，HGPS或Progeria)，又称儿童早老症，由于基因突变导致，为一种极为罕见的遗传性疾病。患者出生的早期就开始出现衰老，身体衰老的过程较正常快5-10倍，患者样貌像老人，器官亦很快衰退，造成生理机能下降。病征包括身材瘦小、脱发和较晚长牙。患儿大多死于心血管疾病或中风，寿命大多为7-27岁，平均13岁。它的发病率很低，大概是八百万分之一。
流行病学调查显示,美国本病的发病率为1/800万,男女之比为1.5：1。97%为白色人种。
由来
儿童早老症(Hutchinson Giford Progeria Syndrome，HGPS)是由于基因突变导致的疾病，它的发病率很低，大概是八百万分之一，患者出生的早期就开始出现衰老的容貌”。这种疾病最早由Hutchins于1886年报道 ，1904年Gilford报道了第二例，他在文章中使用了“progeria”(早老)这个词。1962年，DeBusk总结了6O例病例，其中包括4例他本人报道的病人，他将这种疾病命名为Hutchinson-Giford Progeria Syndrome，HGPS。
从1886年开始至今，全球约有100例HGPS患者被报道。
特征
HGPS的特征包括：典型小颌、颌面不均匀，突眼、头皮静脉突出等面部特征，患者生长缓慢、体形矮小、体重低于同龄人平均体重。在生长过程中快速出现正常个体晚年时才呈现的特征，例如：头发灰白，脱落，皮肤变薄、皱褶。患儿大多死于心血管疾病或中风，寿命大多为7-27岁，平均13岁[1]。但是HGPS患者不表现正常衰老的其它特征，不发生癌症。
发病机制
虽然本病为一种先天遗传性疾病，但还不能确定是常染色体隐性还是显性遗传。本病为一综合征，特点为发育延迟，至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。出生时通常都很正常，一年之内，他们的成长速度减缓，不久之后，他们个子比其它正常孩子要矮，体重要轻。虽然具备正常的智力，但出现斑秃、皮肤褶皱而松弛、牙齿脱落，鼻子扁缩，脸与下巴偏小，与脑袋大小极不相称，眼睛凹陷，在面颊和手臂的皮肤上分布着若隐若现的老年斑。患者身体的老化过程十分快速，其身体衰老速度比正常衰老过程快5-10倍。他们还患有老年人才有的多种老年疾病，如关节僵硬、髋关节脱臼和严重的心血管疾病。然而，与正常老年人有关的其它疾病如白内障和骨关节炎，在儿童早衰症患者身上没有出现。他们大多死于心血管疾病等衰老病。罹患此病孩童的年龄很少超过13岁，大约每八百万个新生儿之中就有一位患有此疾。
儿童早老症的发病机制还未明确，经过研究科学家推测与下列因素有关：
LMNA(Lamin A)的蛋白基因突变
2003年，美国国立人类基因组研究所(NHGRI) 、儿童早衰症研究基金会、纽约州学院和美国密歇根州大学的研究人员发现了何奇森-吉尔福德儿童早衰症是由单个基因的微小变异导致的。他们发现，儿童早衰症并非遗传所至，而是人体内一种名叫LMNA(Lamin A)的蛋白基因发生突变导致。Dr. Collins对20名患早衰症的儿童进行研究，果发现其中18人的"Lamin A"基因密码发生了一个单点突变，有一个胞嘧啶（C）的地方都被错误地"写"成了胸腺嘧啶（T），结果制造出少了五十个氨基酸的Lamin A。Lamin A是支持核膜的结构蛋白质，因此早衰症病人的细胞核核膜有一半出现畸形。LMNA主要负责细胞核之间的相互链接，一但它发生突变，将会使细胞核处于不稳定状态，加快人体的发育和衰老，其速度相当于正常速度的8倍，也容易让组织器官因强大身体力量而受伤，如心血管和肌、骨骼系统。从而导致早衰[2]。
蛋白progerin
2003年，科学家确定蛋白progerin与此病有关。Progerin是lamin A蛋白的错误版本，通常情况下，lamin A帮助巩固细胞核，但是progerin却会导致畸形的细胞核和高于正常水平的DNA损伤。
在最新的研究中，美国国立癌症研究所的细胞生物学家Paola Scaffidi和Tom Misteli利用遗传技术使培养的皮肤细胞制造progerin蛋白，他们随后测量了基因活性的变化。结果发现，在1000多个因progerin而改变活性水平的基因中，有一些属于能帮助促进干细胞特化为多种类型细胞的Notch生化路径。进一步的研究发现，progerin会破坏间质干细胞(Mesenchymal stem cells)的形成，诱使干细胞形成血管细胞。由progerin产生的干细胞很难转化为脂肪细胞，这也解释了为什么早衰症儿童皮下脂层缺失，导致皮肤变薄。
此次研究结果还有助于更深入地理解正常的老化。Scaffidi和Misteli曾于2006年发现，即使正常细胞也会产生少量的progerin，新的研究表明，这少量的progerin可能破坏了干细胞替换损伤和死亡细胞的能力，从而促进了老化[3]。
DNA修复受损
目前，有两个与早衰症有关的基因缺陷CSA和CSB被发现，其中CSA基因位于第5号染色体上。这两个基因密码产生的蛋白质都与DNA修复以及复制转译机能有关。基因缺陷──CSA和CSB，使得病患者的身体无法进行正常人的DNA修复工作而失掉细胞复制及蛋白质制造的功能，也与早衰症患者对阳光敏感有关。
但早衰症并非是由具有缺陷的DNA修复程序所引起。因为这些“加速老化疾病”展现了老化的不同面向，但是并非是每个面向。它们常被称之为“部分早衰症”。
动脉硬化相关相关基因
“动脉硬化”是早衰症患者常见的症状。在早衰症患者中，高血脂的问题是由于低密度脂蛋白增加及血中胆固醇增加所造成的。而动脉硬化的问题在每个早老症患者身上皆可看见。根据此临床发现，科学家推测与脂肪酸运输及氧化相关的基因表现亦可能为导致早衰症的可能原因之一。
炎症、损伤
早老症的病因尚未完全阐明,可能与炎症、损伤等引起脑垂体前叶功能不足有关,也可能因为结缔组织细胞不能对生长激素起反应,以致胶原发生老化[4]。
不过也有科学家提出，患早老症的儿童并不具有人类衰老的全部特征，因此可能不是人类自然衰老的加速版。虽然早衰症是一种遗传性疾病，但是发生的十分零星且很少在家族之中遗传下来。
动物模型
LMNA丝冈敲除小鼠(sullivan，1999)表现出快速进行性扩张型心肌病，类似于人类常染色体显性疾病Emery-DreifiJss muscular dystn phy。
Zmpste24基因敲除的纯合子小鼠(Pendas，2002)表 类似于HGPS，发育迟缓，心功能不良导敛过早死亡，秃顶，但是该模型也表现HGPS不表现的其它特征，比如严重的肢端骨溶解 。
按照Emery-Dreituss muscular dystmphy的LMNA基因突变位点进行L530P基因敲人的小鼠模型(Mounkes，2003)，杂合子LmnalS30P/wt与野生型小鼠表现无明显差异，纯合子表现出类似HGPS的表型，出生后4—5天开始出现严重的发育迟缓，4—5周死亡。这种小鼠模型与HGPS忠儿类似，小颌畸形，牙齿异常，皮下脂肪层缺失，硬皮病样胶原增加，骨质密度减低，肩胛骨畸形，生殖功能不良，主动脉或其它大血管没有明显病变，新近研究已证实敲人的突变基因存小鼠体内发生了更加复杂的剪接异常。
另一种基因敲入的小鼠模型(Yang，2005)是将LMNA基因的等位基因突变，只特异编码progerin，没有任何正常的lamin A/C，杂合子表现出发育迟缓和骨骼肌病，但是血管系统特征性表现还未见报道[5]。
病理生理
外观正常的皮肤一般没有病理改变。
硬皮病样皮肤其病理改变为表皮萎缩，皮脂腺萎缩，汗腺一般正常，真皮厚度增加，结缔组织可伸入到皮下组织中。真皮上部的结缔组织正常，而下部结缔组织呈明显透明样变性，皮下组织减少，甚至缺如。
心脏可见粥样硬化性改变，心肌和心肌间质中有局灶性纤维化和坏死。
许多器官中可见脂褐质色素在细胞内的沉积。
临床表现
大约每八百万个新生儿中就有一到四个早衰症。早衰症患者通常具有小而虚弱的身体，就像老人一样。本病为一综合征，特点为发育延迟，婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分快速，其身体衰老速度比正常衰老过程快5-10倍。
其主要表现如下：
早老面容
大光头和小颌使患儿呈现极度衰老的外貌，头皮静脉突出、斑秃、脸与下巴偏小、与脑袋大小极不相称，眼外突，雕刻样鼻，小颌畸形，双耳突出，面中部和唇周轻微紫绀，牙列畸形，出牙延迟，牙齿脱落，营养不良；皮肤褶皱而松弛，局部性硬皮病症状。皮下脂肪缺失、在面颊和手臂的皮肤上分布着若隐若现的老年斑，整个人像一位80岁的老人。
生长发育迟滞
身材矮小，低于lOOcm，平均体重12—15kg，智力正常。梨状胸廓，短锁骨，四肢瘦小，关节僵硬，典型的骑马样站姿(“Horseriding”stance)，步态宽而拖曳，髋外翻。音调尖细[5]。
患有多种老年疾病
如关节僵硬、髋部脱臼和严重的心血管疾病，然而，与正常老年人有关的其它疾病如白内障和骨关节炎，在儿童早衰症患者身上就没有出现。大多由于心血管和脑血管的病变早年夭折。罹患此病孩童的年龄很少超过13岁。
动脉硬化
在早衰症患者中，高血脂的问题是由于低密度脂蛋白增加及血中胆固醇增加所造成的。而动脉硬化的问题在每个早老症患者身上皆可看见[4]。
通常对阳光敏感
这是因为此病患者的身体无法进行正常人的DNA修复工作，而失掉细胞复制及蛋白质制造的功能。
临床诊断
早衰症的诊断是根据患者的症状，例如肤质改变、发育异常以及掉发。此诊断可以借由遗传检验确认。
临床表征
患者的外观和生长纪录是相当重要的诊断依据。早老症孩童除了有生长迟缓的问题外。还有以下特征性变化：
- 身长体重明显低于正常，10岁左右仍如4～5岁小儿的身长，相对地体重比身长减少更明显。
- 皮下脂肪逐渐变薄，全身瘦削，面颊的脂肪层也消失，只剩耻骨上部的皮下脂肪。
- 由于颜面骨及下颌骨特别小，头颅与前额相对地较大。眼眶较小故两眼突出，鼻突出且尖。
- 耳廓常有畸形，两耳向前竖起，缺乏耳垂。
- 嘴唇较薄，近似鸟脸。
- 脱发由枕部开始，至3-5岁时几乎全部脱光，眉毛与睫毛也可脱落。
- 头皮静脉怒张。
- 乳齿和恒齿均发育延迟，并很早脱落，牙齿畸形。
- 四肢与躯干比例正常，梨状胸，锁骨发育不全，特别短小，关节相对粗大并僵直，手指屈曲，指、趾甲常萎缩，末节指骨很短。
- 皮肤薄，有皱纹，并出现棕色老人斑。
- 下腹部、大腿近端和臀部硬肿。
- 四肢浅表血管粗厚而显露，尤以桡动脉和手背静脉最为明显。
- 语音尖而细。
- 血压于5岁以后明显上升，心脏逐渐扩大，有时出现心绞痛、心肌梗塞或脑血管意外。
- 可发生肾结石而致腹痛。
- 步态如老人，走路时脚拖在地上，不能抬高。
实验室检查
尿中玻尿酸值会增加。但此些检查对于诊断的帮助不大。
血清蛋白结合碘、胆固醇、甘油三酯及β脂蛋白皆高于正常值，基础代谢率也偏高。
甲状腺、肾上腺和垂体功能未见异常。对胰岛素有拮抗现象。对生长激素反应正常。但性腺不发育或性发育明显迟缓。
病理检查
心血管：大动脉粥样硬化为该病的特征性病变，肾动脉硬化，心肌纤维化，血管钙化。
皮肤：皮下脂肪缺失，胶原排列紊乱，增厚而且透明样变，立毛肌突出[5]。
辅助检查
X线：病患1-2岁时即会发现头颅骨、胸部、长骨及指骨会发生变化，另外会有骨质疏松，和软组织缺少的现象。骨的骺端肥大及干骺愈合较早，前囟持久开放，锁骨小或者由于骨分解而消失，指趾节末端有时不显影，在2-3岁时往往可见髋外翻。椎体正、侧位X线照片示“鱼口征”，即可见椎体四角边缘有类似张开的四条鱼口样凹陷，尤以胸腰交界处为明显。
基因突变分析
早老症研究基金会已经发展出一套 “Diagnostic Testing Program ”，可透过此系统来了解基因是否已发生改变或突变[4]。
治疗
目前HGPS还没有治疗措施。
实验性研究
用一段经过修饰的寡核苷酸链激活LMNA潜在剪接位点纠正异常剪接，可以消除突变lamin A的mRNA及progerin，HGPS成纤维细胞恢复正常的核形态，细胞核分布、核纤层相关蛋白、异染色质特异性组蛋白修饰、lamin A的动力成分及几种相关基因表达也恢复正常 。
使用RNA干扰技术抑制早老细胞的progerin表达.为HGPS提供了基因治疗的另一途径，其长远目标是为了干涉冠状动脉粥样硬化的病变过程。设计在突变mRNA 的shRNA降低了progerin水平，异常的细胞核形态得到纠正，衰老细胞数减少 。
用抑制蛋白farnesylation、调控染色体分布的药物meviu—olin和组蛋白去乙酰化抑制剂trichostatin联合治疗HGPS细胞，降低了progerin水平并恢复异染色质至正常分布用FrI或突变CAAX序列中famesylat|on位点(C⋯ s)的方法阻断蛋F1 farnesylation分别使HGPS成纤维细胞核形态恢复至正常。虽然这种在体外使HGPS细胞核形态改善的方法不一定能扭转HGPS的表型，但是一种研究治疗的方向[5]。
对症治疗
早衰症的疗法目前没有一项被证实是有效的，大部分的治疗集中在减少并发症。
例如：
- 血脂高及动脉粥样硬化表现者，应限制食物中的脂肪适当给予抗粥样硬化的药物。冠状动脉绕道手术等。
- 皮肤干燥变硬者可内服烟酸、维生素E、维生素B族，口服丹参片或静脉注射丹参液。
- 有些发育畸形，可用外科手术进行矫正。
- 如有内分泌功能低下，应作相应的补充性治疗。
- 生长激素疗法（Growth hormone treatment）也曾被尝试。
- 量患者也可能受惠于高热量饮食疗法。
- 菌绿烯醇转移脢抑制剂（Farnesyltransferase inhibitor，一种抗癌药物）曾被提议用于治疗，但其使用目前大部分仅限于动物实验。其中一个使用该类抑制剂Lonafarnib的第二期临床试验于2007五月开始执行。
- 最新研究指出，家庭小药箱里常备的维生素C或许能治疗可加速衰老的紊乱，尤其是成人早衰症(Werner's syndrome)，这项研究成果发表在2010年1月的《美国实验生物学会联合会杂志》上。
疾病鉴别
根据辅助检查鉴别
患者有肺部症状和皮疹、眼色素膜炎或关节炎，则应高度怀疑本病，对可疑病例应作淋巴结、皮疹等活检，若见到非干酪样肉芽肿多可确诊。若患者以肺部症状为主，应作开胸肺活检或经气管肺活检或支气管肺泡灌洗。即使肺部病变不严重，灌洗液中可见大量的淋巴细胞（主要是T淋巴细胞），可确诊。近年来作肺部扫描也可发现胸部病变。应排除相似的慢性病，如：结核病、霍奇金与非霍奇金淋巴瘤、结缔组织病、肝炎以及组织胞浆菌病等。
根据症状与体征应鉴别
根据早衰症患者的临床表现应与垂体性侏儒、Werner综合征、Turner综合征鉴别。
垂体性侏儒：身材矮小，智力正常，但无早老面容及早年心血管病。
Werner综合征：又称成人早衰症，为常染色体隐性遗传疾病，一般在青春期后发病，全秃不常见，下颌骨完全正常，多合并白内障、硬皮病等疾患。
Turne综合征：与性染色体异常(45XO)有关，卵巢与外生殖器不发育、原发性闭经。
另外，早衰症患者合并有其他慢性疾病，可与严重全身性营养或代谢紊乱引起的生长发育障碍鉴别。