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生物化学与分子生物学/嘌呤核苷酸的合成代谢
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{{Hierarchy header}} ==一、嘌呤核苷酸的合成== 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径:①利用[[磷酸核糖]]、[[氨基酸]]、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程,称为[[从头合成]]途径(denovo synthesis),是体内的主要合成途径。②利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷,经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程,称重新利用(或补救合成)途径(saluagepathway)。在部分组织如脑、[[骨髓]]中只能通过此途径合成[[核苷酸]]。 ===(一)嘌呤核苷酸的从头合成=== 早在1948年,Buchanan等采用[[同位素标记]]不同[[化合物]]喂养鸽子,并测定排出的[[尿酸]]中标记原子的位置的[[同位素]]示踪技术,证实合成嘌呤的前身物为:氨基酸([[甘氨酸]]、[[天门冬氨酸]]、和[[谷氨酰胺]])、CO2和一碳单位(N10[[甲酰]]FH4,N、N10-甲炔FH4)(图8-3)。 {{图片|gra7aany.jpg|嘌呤环合成的原料来源}} 图8-3 嘌呤环合成的原料来源 随后,由Buchanan和Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。出人意料的是,体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤[[碱基]],然后再与[[核糖]]及[[磷酸]]结合,而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行,可分为两个阶段:首先合成[[次黄嘌呤核苷]]酸(inosine monophosphate IMP);然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。 1.IMP的合成:IMP的合成包括11步反应:(图8-4) {{图片|gra7a7f2.jpg|IMP的合成}} 图8-4 IMP的合成 (1)5-磷酸核糖的[[活化]]:嘌呤核苷酸合成的[[起始物]]为α-D-核糖-5-磷酸,是磷酸[[戊糖]]途径[[代谢]]产物。嘌呤核苷酸[[生物合成]]的第一步是由磷酸戊糖[[焦磷酸激酶]](ribosephosphate pyrophosphohinase)[[催化]],与[[ATP]]反应生成5-磷酸核糖-α-[[焦磷酸]](5-phosphorlbosylα-pyrophosphatePRPP)。此反应中ATP的焦磷酸根直接转移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同时也是[[嘧啶核苷酸]]及[[组氨酸]]、[[色氨酸合成]]的[[前体]]。因此,磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶,此酶为一[[变构酶]],受多种代谢产物的[[变构]]调节。如PPi和2,3-DPG为其[[变构激活剂]]。ADP和GDP为变构[[抑制剂]]。 (2)获得嘌呤的N9原子:由磷酸核糖酰胺[[转移酶]](amidophosphoribosyltransterase)催化,谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团,形成β-5-[[磷酸核糖胺]](β-5-phosphoribasylamine [[PRA]])。此步反应由焦磷酸的水解供能,是嘌呤合成的[[限速步骤]]。酰胺转移酶为限速酶,受嘌呤核苷酸的[[反馈]]抑制。 (3)获得嘌呤C4、C5和N7原子:由[[甘氨酰胺核苷酸]][[合成酶]](glycinamide ribotidesynthetase)催化甘氨酸与PRA缩合,生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反应为可逆反应,是合成过程中唯一可同时获得多个原子的反应。 (4)获得嘌呤C8原子:GAR的自由α-氨基甲酰[[化生]]成[[甲酰甘氨酰胺核苷酸]](formylglycinamide ribotideFGAR)。由N10-甲酰-FH4提供[[甲酰基]]。催化此反应的酶为GAR甲酰转移酶(GAr transtormylase)。 (5)获得嘌呤的N3原子:第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上,生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反应为耗能反应,由ATP水解生成ADP+Pi,供能。 (6)嘌呤[[咪唑]]环的形成:FGAM经过耗能的[[分子]]内重排,环化生成5-[[氨基咪唑核苷酸]](5-aminoimidazole ribotide,AIR)。 (7)获得嘌呤C6原子:C6原子由CO2提供,由AIR[[羧化酶]](AIrcarboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazoleribotide,CAIR)。 (8)获得N1原子:由天门冬氨酸与AIR缩合反应,生成5-[[氨基咪唑]]-4-(N-[[琥珀酰]]胺)核苷酸(4-aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反应与(3)步相似,由ATP水解供能。 (9)去除[[延胡索酸]]:SACAIR在SACAIR甲酰转移酶催化[[下脱]]去延胡索酸生成5-氨基咪唑-4-[[甲酰胺核苷酸]](5-aminoimidazole-4-carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)两步反应与[[尿素循环]]中[[精氨酸]]生成[[鸟氨酸]]的反应相似。 (10)获得C2:嘌呤环的最后一个C原子由N10-甲酰-FH4提供,由AICAR甲酰转移酶催化AICAR甲酰化生成5-[[甲酰胺基]]咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole-4carboxyamideribotide,FAICAR)。 (11)环化生成IMP:FAICAR[[脱水]]环化生成 IMP。与反应(6)相反,此环化反应无需ATP供能。 2.由IMP生成AMP和GMP 上述反应生成的IMP并不堆积在细胞内,而是迅速转变为AMP和GMP。AMP与IMP的差别仅是6位酮基被氨基取代(图8-5)。此反应由两步反应完成。(1)天门冬氨酸的氨基与IMP相连生成[[腺苷酸]]代[[琥珀酸]](adenylosuccinate),由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化,GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸[[裂解酶]]作用下脱去延胡索酸生成AMP。 GMP的生成也由二步反应完成。(1)IMP由IMP[[脱氢酶]]催化,以NAD+为受氢体,氧化生成[[黄嘌呤]]核苷酸(xanthosinemonophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP,此反应由GMP合成酶催化,由ATP水解供能(图8-5)。 {{图片|gra7adll.jpg|IMP分别生成AMP和GMP}} 图8-5 IMP分别生成AMP和GMP 3.一[[磷酸核苷]]磷酸化生成[[二磷酸]]核苷和三磷[[核苷]]。 要参与[[核酸]]的合成。一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷再进一步转变为三磷酸核苷。二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸[[激酶]](nucleoside monophosphate kinase)催化,由相应一磷酸核苷生成。例如[[腺苷激酶]]催化AMP磷酸化生成ADP {{图片|gra7anhh.jpg|}} [[二磷酸核苷激酶]]对[[底物]]的碱基及戊糖(核糖或脱氧核糖)均无特异性。此酶催化反应系通过“乒乓机制”,即底物NTP使酶分子的组氨酶[[残基]]磷酸化,进而催化底物NDP的磷酸化。反应△G≈0,为可逆反应。 4.嘌呤核苷酸从头合成的调节 从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及ATP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数[[细胞]]中,分别调节IMP,ATP和GTP的合成,不仅调节嘌呤核苷酸的总量,而且使ATP和GTP的水平保持相对平衡。嘌呤核苷酸合成调节网可见图8-6。 {{图片|gra7ah6a.jpg|嘌呤合成的调节网}} 图8-6 嘌呤合成的调节网 IMP途径的调节主要在合成的前二步反应,即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反馈抑制。磷酸核糖酰胺转移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反馈抑制。ATP、ADP和AMP结合酶的一个抑制[[位点]],而GTP、GDP和GMP结合另一抑制位点。因此,IMP的生成速率受[[腺嘌呤]]和[[鸟嘌呤]]核苷酸的独立和协同调节。此外,PRPP可变构激活磷酸核糖酰胺转移酶。 第二水平的调节作用于IMP向AMP和GMP转变过程。GMP反馈抑制IMP向XMP转变,AMP则反馈抑制IMP转变为腺苷酸代琥珀酸,从而防正生成过多AMP和GMP。此外,腺嘌呤和鸟嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP转变,而ATP则可促进GMP的生成,这样使腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的水平保持相对平衡,以满足核酸合成的需要。 ===(二)补救合成途径:=== 大多数细胞更新其核酸(尤其是[[RNA]])过程中,要分解核酸产生核苷和游离碱基。细胞利用游离碱基或核苷重新合成相应核苷酸的过程称为补救合成(saluage pathway)。与从头合成不同,补救合成过程较简单,消耗能量亦较少。由二种特异性不同的酶参与嘌呤核苷酸的补救合成。腺嘌呤[[磷酸核糖转移酶]](Adenine phosphoribosyl transterase,APRT)催化PRPP与腺嘌呤合成AMP: {{图片|gra7a4iv.jpg|}} {{图片|gra7a1uk.jpg|}} 人体由嘌呤核苷的补救合成只能通过腺苷激酶催化,使[[腺嘌呤核苷]]生成腺嘌呤核苷酸。 {{图片|gra7akh2.jpg|}} 嘌呤核苷酸补救合成是一种次要途径。其生理意义一方面在于可以节省能量及减少氨基酸的消耗。另一方面对某些缺乏主要合成途径的组织,如人的[[白细胞]]和[[血小板]]、脑、骨髓、脾等,具有重要的[[生理]]意义。例如SesehNyhan[[综合征]]是由于HGPRT的严重遗传缺陷所致。此种[[疾病]]是一种性[[连锁遗传]]缺陷,见于男性。患者表现为尿酸增高及[[神经]]异常。如[[脑发育不全]]、[[智力低下]]、攻击和破坏性行为、常[[咬伤]]自己的嘴唇、手和[[足趾]],故亦称自毁容貌症。其尿酸增高较易解释,由于HGPRT缺乏,使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积,PRPP促进嘌呤的从头合成,从而使嘌呤分解产物-尿酸增高。而[[神经系统]][[症状]]的机制尚不清楚。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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