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生物化学与分子生物学/胆汁酸代谢
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{{Hierarchy header}} [[肝细胞]]分泌的[[胆汁]]具有双重功能:一是作为消化液,促进[[脂类]]的[[消化]]和吸收,二是作为[[排泄]]液,将体内某些[[代谢]]产物([[胆红素]]、[[胆固醇]])及经肝[[生物转化]]的非营养物排入肠腔,随粪便排出体外。[[胆汁酸]]是胆汁的主要成分,具有重要[[生理]]功能。 ==一、胆汁酸的种类== 正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按结构可分为两大类:一类为游离型胆汁酸,包括[[胆酸]](cholic acid)、[[脱氧胆酸]](deoxycholic acid)、[[鹅脱氧胆酸]](chenodeoxy cholicacid)和少量的[[石胆]]酸(litho chalic acid):另一类是上述游离胆汁酸与[[甘氨酸]]或[[牛磺酸]]结合的产物、称结合型胆汁酸。主要包括[[甘氨胆酸]]、甘氨鹅脱氧胆酸,[[牛磺胆酸]]及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大,PK值降低,这种结合使胆汁酸盐更稳定,在酸或[[Ca]]2+存在时不易沉淀出来。 表11-2 正常人肝胆汁与[[胆囊]]胆汁的组成成分比较 {| class="wikitable" | | 肝胆汁 | 胆囊胆汁 |- | | %胆汁 | %胆汁 |- | 水 | 97 | 86 |- | 总固体 | 3 | 14 |- | 胆汁酸盐 | 1.93 | 9.14 |- | 胆固醇 | 0.06 | 0.26 |- | 无机盐 | 0.84 | 0.65 |- | [[粘蛋白]]和色素 | 0.53 | 2.98 |} 从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内,以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸,包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸在[[肠道]]中受[[细菌]]作用,进行7-α脱羟作用生成的胆汁酸,称为次级胆汁酸(secondary bile acid),包括脱氧胆酸和石胆酸。各种胆汁酸的结构如图11-3所示。 {{图片|gra9tv92.jpg|各种游离胆汁酸的结构}} 图11-3 各种游离胆汁酸的结构 胆酸和鹅脱氧胆酸都是含24个碳原子的胆烷酸[[衍生物]]。两者结构上的差别只是含[[羟基]]数不同,胆酸含有3个羟基(3α、7α、12α),而鹅脱氧胆酸含2个羟基(3α、7α)。次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸结构特点是C-7位上无羟基。 ==二、初级胆汁酸的生成== 胆汁酸由胆固醇转变而来,这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂,需经过多步[[酶促反应]]完成。归纳起来有以下几种变化:(图11-4,5,6)。 {{图片|gra9tdrt.jpg|结合型初级胆汁酸的生成}} 图11-4 结合型初级胆汁酸的生成 {{图片|gra9ts2g.jpg|两种[[结合胆汁酸]]的结构}} 图11-5 两种结合胆汁酸的结构 {{图片|gra9t3re.jpg|游离型初级胆汁酸的生成}} 图11-6 游离型初级胆汁酸的生成 (1)羟化,是最主要的变化。首先在7α-[[羟化酶]][[催化]]下,胆固醇转变为7α-[[羟胆固醇]],然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸,后者的生成还需要在12位上进行羟化。 (2)[[侧链]]氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一[[分子]]丙酰CoA(需[[ATP]]和[[辅酶A]])。 (3)胆固醇的3-β-羟基[[差向异构化]],转变为3-α-羟基。 (4)加水,水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合,生成结合型胆汁酸。 上述反应中,第一步(7α-羟化)是[[限速步骤]],7α-羟化酶是限速酶。该酶属[[微粒体]][[加单氧酶]]系,需[[细胞色素]]P450及NADPH、NADPH-细胞色素P450[[还原酶]]及一种[[磷脂]]参与反应。7α-羟化酶受终产物椀ㄖ岬姆蠢∫种啤R虼巳舨捎媚承┐胧?如口服阴离子交换树脂[[消胆胺]])减少肠道胆汁酸的[[重吸收]],则可促进胆汁酸的生成,从而降低[[血清胆固醇]]。此外,[[维生素C]]对此羟化反应有促进作用。 [[甲状腺素]]能通过激活侧链[[氧化酶]]系,促进肝细胞初级胆汁酸的合成。所以[[甲状腺机能亢进]]病人的血清胆固醇浓度常偏低,而[[甲状腺]]机能低下病人血清胆固醇含量则偏高。 ==三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的[[肠肝循环]]== 随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时,在[[小肠]]下段及[[大肠]]受肠道细菌作用,一部分被水解、脱去7α羟基,转变为次级胆汁酸。(图11-7)在合成次级胆汁酸的过程,可产生少量[[熊脱氧胆酸]],它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用。 {{图片|gra9tkku.jpg|次级胆汁酸的生成}} 图11-7 次级胆汁酸的生成 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收,其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式:①结合型胆汁酸在[[回肠]]部位主动重吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在,故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。 {{图片|gra9tnrt.jpg|胆汁酸的肠肝循环}} 图11-8 胆汁酸的肠肝循环 由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸;结合型和游离型胆汁酸)均由[[门静脉]]进入[[肝脏]],在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸,再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic circulation of bileacid),(图11-8)。 胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用,促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克,而维持脂类物质消化吸收,需要肝脏每天合成16-32克,依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环,使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的[[乳化]]作用,以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏,如[[腹泻]]或回肠大部切除,则胆汁酸不能重复利用。此时,一方面影响脂类的消化吸收,另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高,处于饱和状态,极易形成[[胆固醇结石]]。 ==四、胆汁酸的生理功能== 胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或[[磺酸]]基,又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型,而甲基为β型,两类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧,使胆汁酸[[构型]]上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性,能降低油水两相间的[[表面张力]],促进脂类乳化。同时扩大脂肪和[[脂肪酶]]的接触面,加速脂类的消化。 {{图片|gra9th1z.jpg|甘氨胆酸的立体构型}} 图11-9 甘氨胆酸的立体构型 胆汁酸还具有防止[[胆石]]生成的作用,胆固醇难溶于水,须掺入[[卵磷脂]]-胆汁酸盐微团中,使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐,卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低,则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对[[结石]]形成的作用不同,鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解,而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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