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生理学/下丘脑调节肽
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{{Hierarchy header}} [[下丘脑]]促[[垂体]]区[[肽能神经元]]分泌的肽类[[激素]],主要作用是调节[[腺垂体]]的活动,因此称为[[下丘脑调节肽]](hypothalamus regulatory peptide,HRP)。近20多年来,从下[[丘脑]]组织提取肽类激素获得成功,并已能人工合成。1968年Guillemin实验室从30万只羊的下丘脑中成功地分离出几毫克的[[促甲状腺激素释放激素]]([[TRH]]),并在一年后确定其[[化学]]结构为[[三肽]]。在这一生成成果鼓舞下,Schally实验室致力于[[促性腺激素释放激素]](GnRH)的提取工作。1971年他们从16万头猪的下丘脑中提纯出GnRH,又经过6年的研究,阐明其化学结构为十肽。此后,[[生长素]]释放[[抑制激素]] (GHRIH)、[[促肾上腺皮质激素释放激素]](CRH)与生长[[素释放激素]](GHRH)相继分离成功,并确定了化学结构,此外,还有四种对腺垂体[[催乳素]]和[[促黑激素]]的分泌起促进或抑制作用的激素,因尚未弄清其化学结构,所以暂称因子。 下丘脑调节肽除调节腺垂体功能外,它们几乎都具有垂体外作用,而且它们也不仅仅在下丘脑“促垂体区”产生,还可以大[[中枢神经系统]]其他部位及许多组织中找到它们踪迹,使人们更加广泛深入地研究他们的作用。 === (一)促甲状腺激素释放激素=== 促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone,TRH)是三肽,其化学结构为: (焦)谷-组-脯-NH<sub>2</sub> TRH主要作用于腺垂体促进[[促甲状腺激素]]([[TSH]])释放,血中T<sub>4</sub>和T<sub>3</sub>随TSH浓度上升而增加。给人和动物[[静脉注射]]TRH(1mg),1-2min内[[血浆]]TSH浓度便开始增加,10-20min达高峰,TSH的含量可增加20倍。腺垂体的促甲状腺激素[[细胞]]的膜上的TRH[[受体]],与TRH结合后,通过[[Ca]]<sup>2+</sup>介导引起TSH释放,因此IP<sub>3</sub>-DG系统可能是TRH发挥作用的重要途径。TRH除了刺激腺垂体释放TSH外,也促进[[催乳]]互的释放,但TRH是否参与催乳素分泌的[[生理]]调节,尚不能肯定。 下丘脑存在大量的TRH[[神经元]],它们主要分布于下丘脑中间基底部,如损毁下丘脑的这个区域则引起TRH分泌减少。TRH神经元合成的TRH通过[[轴浆运输]]至[[轴突]]末梢贮存,延伸到[[正中隆起]]初级[[毛细血管]]周围的轴突末梢在适当刺激作用下,释放TRH并进入垂体门脉系统运送到腺垂体,促进TRH释放。另外,在[[第三脑室]]周围尤其是底部排列有形如杯状的[[脑室]][[膜细胞]](tanycyte),其形态特点与典型的脑室膜细胞有所不同,其[[胞体]]细长,一端面向脑室腔,其边界上无[[纤毛]]而有突起,另一端则延伸至正中隆起的毛细血管周围。在这些细胞内含有大量的TRH与GnRH等肽类激素。下丘脑特别是室周核释放的TRH或GnRH进入第三脑室的[[脑脊液]]中,可被脑室膜细胞摄入,再转幸福至正中隆起附近释放,然后进入垂体门脉系统。 除了下丘脑有较多的TRH外,在下丘脑以外的中枢神经部位,如[[大脑]]和[[脊髓]],也发现有TRH存在,其作用可能与[[神经]]信息传递有关。 === (二)促性腺激素释放激素=== 促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH)是十肽激素,其化学结构为: (焦)谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH<sub>2</sub> GnRH促进性腺垂体合成与释放[[促性腺激素]]。当机体静脉注射100mgGnRH,10min后血中[[黄体生成素]]([[LH]])与[[卵泡刺激素]]([[FSH]])浓度明显增加,但以LH的增加更为显着。在体外腺垂体[[组织培养]]系统中加入GnRH,亦能引起LH与FSH分泌增加,如果先用GnRH[[抗血清]]处理后,再给予GnRH,则可减弱或消除GnRH的效应。 下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放,因而造成血中LH与FSH浓度也呈现脉冲式波动。从[[恒河猴]]垂体门脉[[血管]]收集的血样测定GnRH含量,呈现阵发性时高时低的现象,每隔1-2h波动一次。在[[大鼠]],GnRH每隔20-30min释放一次,如果给大鼠注射抗GnRH[[血清]],则血中LH与FSH浓度的脉冲式波动消失,说明血中LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑GnRH脉冲式释放决定的。用青春期前的幼猴实验表明,破坏产生GnRH的[[弓状核]]后,连续滴注外源的GnRH并不能诱发青春期的出现,只有按照内源GnRH所表现的脉冲式频率和幅度滴注GnRH,才能使血中LH与FSH浓度呈现类似正常的脉冲式波动,从而激发青春期发育。看来,激素呈脉冲式释放对发挥其作用是十分重要的。 腺垂体的促性腺激素细胞的膜上有GnRH受体,GnRH与其受体结合后,可能是通过[[磷脂酰肌醇]]信息传递系统导致细胞内Ca<sup>2+</sup>浓度增加而发挥作用的。 在人的下丘脑,GnRH主要集中在弓状核、内侧[[视前区]]与[[室旁核]]。除下丘脑外,在脑的其他区域如[[间脑]]、[[边缘叶]],以及[[松果体]]、[[卵巢]]、[[睾丸]]、[[胎盘]]等组织中,也存在着GnRH。GnRH对[[性腺]]的直接作用则是抑制性的,特别是药理剂理的GnRH,其抑制作用更为明显,对卵巢可抑制卵泡发育和[[排卵]],使[[雌激素]]与[[孕激素]]生成减少;对睾丸则抑制[[精子]]的生成,使[[睾酮]]的分泌减低。 === (三)[[生长抑素]]与生长素释放激素=== 1.生长抑素(生长素释放[[抑制素]],growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin)是由116个[[氨基酸]]的大分子肽裂解而来的十四肽,其分了结构呈环状,在第3位和第14位[[半胱氨酸]]之间有一个[[二硫键]],其化学结构为: {{图片|gmel6lbs.gif|}} 生长抑素是作用比较广泛的一种[[神经激素]],它的主要作用是抑制垂体生长素([[GH]])的基础分泌,也抑制腺垂体对多种刺激所引起的GH分泌反应,包括运动、进餐、[[应激]]、[[低血糖]]等。另外,生长抑素还可抑制LH、FSH、TSH、[[PRL]]及 [[ACTH]]的分泌。生长抑素与腺垂体生长素细胞的膜受体结合后,通过减少细胞内cAMP和 Ca<sup>2+</sup>而发挥作用。 除下丘脑外,其他部位如大脑皮层、[[纹状体]]、[[杏仁核]]、[[海马]],以及脊髓、[[交感神经]]、胃肠、[[胰岛]]、肾、[[甲状腺]]与[[甲状旁腺]]等组织广泛存在生长抑素。在脑与胃肠又[[纯化]]出28个氨基酸组成的在GHRIH<sub>28</sub>,它是GHRIH<sub>14</sub>N端向外延伸而成。生长抑素的垂体外作用比较复杂,它在[[神经系统]]可能起[[递质]]或[[调质]]的作用;生长抑素对胃肠运动与[[消化道]]激素的分泌均有一定的抑制作用;它还抑制[[胰岛素]]、[[胰高血糖素]]、[[肾素]]、[[甲状旁腺激素]]以及[[降钙素]]的分泌。 2.[[生长素释放激素]](growthhormone releasing hormone,GHRHA)由于下丘脑中GHRH的含量极少,致化学提取困难。1982年有人首先从一例患[[胰腺癌]]伴发[[肢端肥大症]]患者的癌组织中提取并纯化出一种44个氨基酸的肽,它在整体和离体实验均显示有促GH分泌的[[生物]]活性。1983年,从大鼠下丘脑中提纯了GHRH<sub>43</sub>,这种四十三肽对人的腺垂体也有很强有促GH分泌作用。近年用[[DNA重组]]扶得到GHRH<sub>40</sub>和GHRH<sub>44</sub>的[[基因]],这些基因已被克隆化,并非[[酵母]]系统中[[传代]]和表达,为提供充足与兼价的GHRH开拓了可喜的前景。 产生GHRH的神经元主要分布在下丘脑弓状核及[[腹内侧核]],它们的轴突投射到正中隆起,终止于垂体门脉初级毛细血管旁。GHRH呈脉冲式释放,从而导致腺垂体的GH分泌也呈现脉冲式。大鼠实验证明,注射GHRH[[抗体]]后,可消除血中GH浓度的脉冲式波动。一般认为,GHRH是GH分泌的经常性调节者,而GHRIH则是在应激刺激GH分泌过多时,才显著地发挥对GH分泌的抑制作用。GHRH与GHRIH相互配合,共同调节腺垂体GH的分泌。 在腺垂体生长素细胞的膜上有GHRH受体,GHRH与其受体结合后,通过增加内cAMP与Ca<sup>2+</sup>促进GH释放。 === (四)促肾上腺皮质激素释放激素=== 促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasinghormone,CRH)为四十一肽,其主要作用是促进腺垂体合成与释放[[促肾上腺皮质激素]](ACTH)。腺垂体中存在大分子的促[[阿片]]-[[黑素细胞]][[皮质素]]原(pro-opiomelanocortin,POMC),简称[[阿黑皮素原]]。在CRHA作用下经酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-[[内啡肽]]。静脉注射CRH5-20min后,血中ACTH浓度增加5-20倍。 分泌CRH的神经元主要分布在下[[丘脑室旁核]],其轴突多投射到正中隆起。在下丘脑以外部位,如杏仁核、海马、[[中脑]],以及松果体、胃肠、[[胰腺]]、[[肾上腺]]、胎盘等处组织中,均发现有CRH存在。下丘脑CRH以脉冲式释放,并呈现昼夜周期节律,其释放量在6-8点钟达高峰,在0点最低。这与ACTH及[[皮质醇]]的分泌节律同步。机体遇到的应激刺激,如低血溏、[[失血]]、剧痛以及[[精神紧张]]等,作用于神经系统不同部位,最后将信息汇集于下丘脑CRH神经元,然后通过CRH引起垂体-[[肾上腺皮质]]系统反应。 CRH与腺垂体促肾上腺皮质激素细胞的膜上CRH受体结合,通过增加细胞内cAMP与Ca<sup>2+</sup>促进ACTH的释放。 === (五)催乳素释放[[抑制因子]]与催乳素[[释放因子]]=== 下丘脑对腺垂体催乳素(PRL)的分泌有抑制和促进两种作用,但平时以抑制作用为主。首先在哺乳动物下丘脑提取液中,发现一种可抑制腺垂体释放PRL的物质,称为催乳素释放抑制因子(prolactinrelease-inhibiting factor,PIF)。随后,又在下丘脑提取液中发现还有一咱能促进腺垂体释放PRL的因子,称为催乳素释放因子(prolactin releasingfactor,PRF)。将下丘脑提取液中的TRH分离出去,仍具有PRF活性,说明下丘脑提取液中PRF活性不是来自TRH。PIF与PRF的化学结构尚不清楚,由于[[多巴]]肽可直接抑制腺垂体PRL分泌,注射[[多巴胺]]可使正常人或[[高催乳素血症]]患者血中的PRL明显下降,而且在下丘脑和垂体存在的多巴胺,因此有人进出多巴胺可能就是PIF的观点。 === (六)[[促黑素细胞激素]]释放因子与抑制因=== 促黑素细胞激素释放因子(melanophore-stimulatinghormone releasing factor,MRF)(melanophore-stimulatinghormone release-inhibiting factor,MIF)可能是[[催产素]]裂解出来的两种小分子肽。MRF促进MSH的释放,而MIF则抑制MSH的释放。 ==参看== *[[下丘脑调节肽]] {{Hierarchy footer}} {{生理学图书专题}}
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