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生理学/抗凝系统的作用
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{{Hierarchy header}} 正常人1ml[[血浆]]含[[凝血酶原]]约300单位,在[[凝血]]时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的[[凝血酶]]就足以使全身[[血液凝固]]。但在[[生理]][[止血]]时,凝血只限于某一小段[[血管]],而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位,说明正常人血浆中有很强的[[抗凝血酶]]活性。 现在已经查明,血浆中最重要的[[抗凝物质]]是[[抗凝血酶Ⅲ]](antithrombinⅢ)和[[肝素]],它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种[[丝氨酸蛋白酶]]抑制物(serine protease inhibitor)。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有[[丝氨酸]][[残基]],都属于丝氨酸蛋白酶(serine protease)。抗凝血酶Ⅲ[[分子]]上的[[精氨酸]]残基,可以与这些[[酶活性]]中心的丝氨酸残基结合,这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之[[失活]]。在[[血液]]中,每一分子抗凝血酶Ⅲ,可以与一分子凝血酶结合形成[[复合物]],从而使凝血酶失活。 肝素是一种[[酸性粘多糖]],主要由[[肥大细胞]]和[[嗜碱性粒细胞]]产生,存在于大多数组织中,在[[肝]]、[[肺]]、[[心]]和[[肌组织]]中更为丰富。 肝素在体内和体外都具有[[抗凝作用]],肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些[[抗凝蛋白]],如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ(heparincofactorⅡ)等,使这些抗凝蛋白的活性大为增强。当肝素与抗凝血酶Ⅱ的某一个ε-氨基[[赖氨酸]]残基结合,则抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍,使两者结合得更快,更稳定,使凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合而激活后者时,被激活的肝素辅助因子Ⅱ特异性地与凝血酶结合成复合物,从而使凝血酶失活,在肝素的激活作用下,肝素辅助因子[[灭活]]凝血酶的速度可以加快约1000倍。 肝素还可以作用血管内皮细胞,使之释放凝血抑制物和[[纤溶酶]]原激活物,从而增强对凝血的抑制和[[纤维蛋白]]的溶解。此外,肝素能激活血浆中的脂酶,加速血浆中[[乳糜微粒]]的清除,因而减轻[[脂蛋白]]对血管内皮的损伤,有助于防止与[[血脂]]有关的[[血栓形成]]。 天然肝素是一种[[分子量]]不均一的混合物,分子量为3000-57000不等。这种不均一是[[生物合成]]过程有差异所致。不同分子量肝素的[[生物]]作用也不完全相同。一般将分子量在7000以下肝素称为[[低分子量肝素]]。低分子量肝素只与抗凝血酶Ⅱ结合,而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶Ⅲ结合外,还能与[[血小板]]结合,结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成,而且抑制血小板的聚集与释放。由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多,作用较为复杂,易引起[[出血倾向]],而低分子时肝素具有半衰期较长,抗凝效果好和引起出血倾向少等优点,因而更适于作为外源性抗凝剂。 从化学本质看,凝血过程是一系列[[酶促反应]]链,其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶Ⅲ是其中最为重要的一种。属于丝氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物质还有能抑制[[补体]]第1成分和因子Ⅻa、Ⅺa、的C<sub>1</sub>抑制物(C<sub>1</sub>inhibitor),[[广谱]]的[[蛋白酶]]抑制物a<sub>2</sub>-[[巨球蛋白]](a<sub>2</sub>-macroglobulin)等。抗凝系统中的另一类物质是[[辅因子]]抑制物,这类抑制物通过对凝血辅因子如因子Ⅴ和Ⅷ活性的抑制而实现抗凝作用。下述的[[蛋白质]]C和凝血酶调制素都是属于这类抗凝物质。 蛋白质 C(proteinC)是近年来引起注意的另一种具有抗凝作用的[[血浆蛋白]],分子量为62000,它由肝合成,并有赖于维生素K的存在。蛋白质C以[[酶原]]形式存在于血浆中,蛋白质C在凝血酶的作用下发生有限的酶解过程,从分子上裂解下一个小肽后即具有活性。激活的蛋白质C与血管内皮表面存在的辅因子凝血酶调制素(thrombomodulin)结合成复合物,在[[Ca]]<sup>2+</sup>存在的条件下这种复合物使蛋白质C的激活过程大大加快。激活的蛋白质C具有多方面的抗凝血、抗[[血栓]]功能,主要的作用包括:①灭活[[凝血因子]]Ⅴ和Ⅷ。这种灭活也是一种酶解过程,即是把因子Ⅴ和Ⅷ的[[重链]]进行水解,使他们与[[磷脂]]的结合力降低。这种灭活反应需要有Ca<sup>2+</sup>的存在,反应的速度是很快的;②[[限制因子]]Χa与血小板结合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的[[受体]]。当因子Χa与这种受体结合后,可使因子Χa的活性大为增强。由于激活的蛋白质C能使因子Ⅴa灭活,使因子Χa与血小板的结合受到阻碍,结果可使因子Χa激活凝血酶原的作用大为减弱;③增强纤维蛋白的溶解。激活的蛋白质C能刺激溶酶原激活物的释放,从而增强纤溶活性。激活的蛋白质C的这一作用只有在内皮[[细胞]]存在的情况下才能实现。[[维生素K缺乏]]或患[[肝病]]可使蛋白质C的合成减少;某些[[病理]]情况造成血管内皮广泛损伤时使凝血酶调制减少,这种减少转而使蛋白质C的激活受阻。不论是蛋白质C减少或[[活化]]受阻都增加了形成血栓的倾向。 体外延缓或阻止血液凝固的因素:①降低温度,当反应系统的温度降低至10℃以下时,很多参与凝血过程的酶的活性下降,因些可延缓血液凝固,但不能完全阻止凝血的发生;②光滑的表面,也称不湿表面,可减少血小板的聚集和解体,减弱对凝血过程的触发,因而延缓了凝血酶的形成。例如,将血液盛放在内表面涂有[[硅胶]]或[[石蜡]]的容器内,即可延缓[[血凝]],③去Ca<sup>2+</sup>,由于血液凝固的多个环节中都需要Ca<sup>2+</sup>的参加,因此如在体外向血液中加入某些能与钙结合形成不易[[解离]]但可溶解的络合物,从而减少了血浆中的Ca<sup>2+</sup>,防止了血液凝固。由于少量[[枸橼酸钠]]进入[[血液循环]]不致产生[[毒性]],因此常用它作抗凝剂来处理[[输血]]用的血液。此外,实验室中可使用草酸铵、草酸钾和[[螯合剂]][[乙二胺]]四乙酸(ECTA)作抗凝剂,它们能与Ca<sup>2+</sup>结合不易溶解的复合物。但它们对机体有害,因而不能进入体内。 {{Hierarchy footer}} {{生理学图书专题}}
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