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{{头部模板-肿瘤}} [[胰岛素瘤]](lusulinoma)为'''胰岛B细胞肿瘤''',亦称'''内源性高胰岛素血症''',占胰岛细胞肿瘤的70~75%。大多数为良性,恶性者占10~16%。Nicholis于1902年首先在[[尸检]]中发现胰岛素瘤。[[临床表现]]为[[胰岛素]]过多或[[低血糖综合征]];1920年Roscose Graham首先用切除胰岛素瘤治疗“自发性[[低血糖]]”获得成功。本病的确切[[发病率]]不很清楚,国外一些作者报道,其发病率占1/800~1/1000,Mayo医院的材料为1/234;中国文献报道已超过500例。胰岛素瘤可发生于任何年龄,但多见于青、中年,约74.6%的病人发生于20~59岁。男性多于女性,男女之比为1.4~2.1。 胰岛素瘤是自发性[[空腹低血糖]]最常见的原因,分为胰岛B细胞[[腺瘤]]和胰岛B细胞[[腺癌]]两种,分别占90%及10%。任何年龄均可发病,但多好发于40~60岁,无男女[[性别差异]],[[低血糖]]的特征是多在清晨[[空腹]]时发作,当[[血糖]]低于2.8mmol/L(50mg/dl)时,多数病人出现[[心悸]]、[[烦躁]]、[[饥饿]]、[[多汗]]和四肢颤抖等[[低血糖症]]状。有的病人可发生[[神经]]精神症状或[[低血糖昏迷]],部分病人因进食次数增加而导致[[肥胖]]。 ==[[病理]]改变== 胰岛素瘤多数为单发,约占91.4%,少数为多发性。瘤体一般较小,直径在1~2.5cm者占82%左右。位于[[胰腺]][[头部]]者17.7%,体部35%,尾部占36%,异位胰岛素瘤的发生率不足1%。 肉眼观察胰岛素瘤表面光滑,呈圆形或椭圆形,偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色,边界清楚,质略硬。[[肿瘤细胞]]含胰岛素,大约每克瘤组织含10~30IU,多者达100IU(正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU)。镜下观察:瘤细胞呈多角形,细胞界限模糊,胞浆稀疏较透亮;[[细胞核]]圆形或椭圆形,大小一致,[[染色质]]均匀细致,[[核仁]]一般不易见到;瘤细胞成团排列,与[[毛细血管]]关系密切,呈小结节或岛状;瘤细胞亦可呈腺腔样排列,呈菊形团状,腺腔内有时可见红染分泌物,细胞多为柱状,核在基底部;瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性,单纯从细胞形态上有时难以确认,最可靠的指标是有无转移。 胰岛素瘤引起的临床[[症状]]与血中胰岛素的水平升高有关,但更重要的是胰岛素的[[分泌缺乏]]正常的[[生理]][[反馈]]调节,而不单纯是[[胰岛素分泌过多]]。在生理条件下,正常的[[血糖]]浓度是由胰岛素和[[胰高血糖素]]调节维持的。血糖浓度下降时,胰高血糖素分泌增加,胰岛素的分泌则受到抑制,当血糖降至1.94mmol/L,胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人,这种正常的生理反馈机制全部丧失,瘤细胞仍持续地分泌胰岛素,因而发生低血糖。人体脑细胞的[[代谢]]活动几乎只能用[[葡萄糖]]而不能利用[[糖原]]供给热量,故当血糖下降时,就首先影响脑细胞代谢,而出现[[中枢神经系统]]症状,如[[嗜睡]]、[[神志恍惚]],甚至[[昏迷]]等。 ==病理生理== 本病约83%为[[良性肿瘤]],约7%为β-细胞[[增生]],[[恶性肿瘤]]不到10%,且常有肝及附近[[淋巴结]]转移。肿瘤中约83%为单发[[性腺]]瘤,13%为多发性者,有4%见于Ⅰ型多发性内分泌腺瘤(MEN-Ⅰ)。肿瘤绝大多数生长在胰腺内,异位者罕见,胰腺头、体、尾的发病率基本相同,但[[胰头]]及[[钩突]]部位不易发现。瘤体直径一般在0.5~5cm之间,但80%以上的肿瘤直径小于2cm,这给定位诊断造成很大困难。 肉眼观肿瘤的切面大都呈灰白色或粉红色,质地较正常组织为软,血供丰富。多数肿瘤的边界清楚但无明显[[包膜]];部分肿瘤有包膜或假包膜。胰岛素瘤是各种[[胰岛细胞瘤]]中最常见的一种,约50%的肿瘤为单纯的β-[[细胞瘤]],但有些是含有α-、δ-,PP和G细胞的混合性肿瘤,目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。光镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似,呈多角形、立方形或柱状,[[胞核]]呈圆或卵圆形,[[核分裂]]罕见。瘤细胞的[[组织学]]排列类型不一,有实体或弥漫结构的、呈[[腺泡]]或管样结构、小梁或脑回状结构的等。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器,胞浆中线粒体丰富,在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-[[细胞分泌]]颗粒,但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒,而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒,故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。 [[免疫]]组织化学填补了光镜和电镜的不足,它是迄今为止确诊和鉴别胰岛肿瘤的最好的技术。此法利用特异的[[抗胰岛素]][[抗体]],可使绝大多数的β-细胞瘤呈[[免疫阳性]]反应,是目前胰岛素瘤[[病理学]]诊断的主要依据。[[恶性胰岛素瘤]]单从形态上不易与良性者区分,虽然镜下有时可见细胞核分裂,但目前诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织[[浸润]]。β-细胞增生有弥漫性和[[结节]]性两种,有时可伴微小[[腺瘤]],光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多。 ==胰岛素瘤的典型临床表现== ①阵发性发作的低血糖或昏迷、[[精神神经症]]状;②发作时血糖低于2.78mmol/L;③口服或[[静脉注射]]葡萄糖后,症状立即消失。这三项称为Whipple三联征或胰岛素瘤三联症。[[低血糖症]]状多于清晨、[[空腹]]、劳累后或情绪紧张时发作,间隔时间为数日、数周或数月发作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的症状,有的表现为慢性的低血糖症状,如性格改变、记忆力减退、[[步态]]不稳、视物不清,有时出现[[狂躁]]、[[幻觉]]、行为异常,以至被误诊为[[精神病]]。通常胰岛素瘤病人可呈现4组症状: 1.[[交感神经]][[兴奋]]的表现 为低血糖引起的[[代偿]]性反应,如面色苍白、四肢发凉、出冷汗、[[心悸]]、手颤腿软。 2.[[意识障碍]] 因低血糖所致脑细胞缺乏葡萄糖引起,如精神恍惚、啫睡、昏迷等;也可表现为头脑不清、反应迟钝、智力减退等。 3.精神异常 为低血糖反复发作,大脑皮层受到进一步抑制的结果,症状多种多样,严重者有明显的精神症状,有时被误诊为精神病病人,或病人反复就诊于精神病院。 4.[[颞叶]][[癫痫]] 与[[癫痫大发作]]相似,为最严重的精神神经症状,发作时[[知觉]]丧失、牙关紧闭、四肢[[抽搐]]、大小便失禁。 ==诊断== 胰岛素瘤根据典型的Whipple三联症诊断多无困难,即:①自发性[[周期性]]发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状,每天空腹或劳动后发作者;②发作时血糖低于2.78mmol/L;③口服或静脉注射葡萄糖后,症状可立即消失。但是,有些病人的症状并不典型,可做血糖测定、胰岛素测定、[[甲磺丁脲]](D860)激发试验、胰高血糖素实验、[[L-亮氨酸]]试验、钙剂激发试验、[[血清]]C-[[肽]]测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助,并有助于排除其他低血糖的原因。 由于胰岛素瘤瘤体较小,位置不恒定,可做B超、电子计算机[[断层扫描]](CT)、[[核磁共振]](MRI)、[[腹腔动脉造影]]、选择性[[门静脉]]系统分段取血(SPVS)、选择性[[动脉注射]][[美蓝]]等定位诊断技术的检查,可正确判断肿瘤的位置。 ===辅助检查=== 一.化验室检查 1.空腹血糖测定 禁食15小时,空腹血糖在2.78mmol/L以下者,可确诊为胰岛素瘤。对一些轻症病人,禁食可延长至24~48小时以上,以诱时发作。本病病人多在禁食15~36小时内出现低血糖症状,如果禁食60~72小时仍不发作,可排除胰岛素瘤。 2.胰岛素测定 测定病人的空腹或发作时周围[[静脉血]]胰岛素水平,是确诊为胰岛素瘤的直接依据。正常人空腹周围血胰岛素水平为5~30μU/ml,平均低于24μU/ml。本病病人不仅胰岛素水平显著升高,即使在低血糖状态下胰岛素水平仍然高(可达100~200μU/ml),为本病最特异试验。 除了空腹测定外,还可在手术中经门静脉取血测定胰岛素,方法为:手术中在办理输葡萄糖液前用细针[[穿刺]]门静脉主干取血,测定血糖和胰岛素水平。如门静脉主干血的胰岛素大于100μU/ml时,应考虑有胰岛素瘤存在的可能,如胰岛素值大于200μU/ml,可诊断为胰岛素瘤。此法在诊断上的特异性优于周围静脉血所测定的结果;也可用于判断胰岛素瘤是否已切除完全。 3.空腹周围静脉血胰岛素浓度与葡萄糖浓度的比值(IRI/G)诊断法 病人禁食15~72小时,再检测周围静脉血胰岛素和葡萄糖水平,并计算胰岛素(IRI)和葡萄糖(G)比值。正常人IRI/G小于0.3;如大于0.3可诊断胰岛素瘤。本方法比单独测定胰岛素或血糖更为准确。 4.甲磺丁脲(D860)激发试验 甲磺丁脲可刺激胰岛释放胰岛素,产生持续3~5小时的低血糖。 (1)[[静脉]]法:早晨空腹抽血测血糖后,静脉注射甲磺丁脲(20~25mg/kg体重,溶于20ml[[生理盐水]]中),于注射后5、15、30、45、60分钟各测血糖1次,第2、3小时每半小时测血糖1次,观察血糖变化。正常人在用药后半小时血糖达最低值,1.5~2小时恢复正常。胰岛素瘤病人注药后5~15分钟出现明显低血糖,且2~3小时后低血糖仍不恢复。 (2)口服法:口服甲磺丁脲和[[碳酸氢钠]]各2g,然后每半小时测血糖1次,连续5小时。正常人于服药后1~3小时内血糖达最低值;胰岛素瘤病人可早期出现血糖最低值,且持续3~5小时血糖不回升,[[血浆]]胰岛素含量增高。 进行甲磺丁脲试验时应注意以下几点:①对D860不敏感者可出现[[假阴性]];②空腹血糖低于2.78mmol/L时不宜做此试验;③[[肝硬变]]病人可能引起[[低血糖昏迷]]。 5.[[胰高血糖素试验]] 静脉注射胰高血糖素1mg,每30分钟测血糖和血浆胰岛素水平。30分钟内血糖迅速升高,而胰岛素浓度下降;注射后1~1.5小时血糖降至正常,2小时后出现低血糖,而胰岛素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L,胰岛素>100μU/ml,即可明确诊断。正常人无低血糖表现。本试验阳性率达80%,且较甲磺丁脲法安全,准确性更大。 6.[[胰岛素原]]与胰岛素比值测定 正常人胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%;而胰岛素瘤病人的比值增高;有恶性变时更加显著。 7.其他试验 L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助,并有助于排除其他低血糖的原因。 二.定位检查 1.无创性检查 (1)B超:由于B超检查具有简便、无创和费用低廉等优点,有一定的应用价值。Mayo医院报道一组胰岛素瘤病人,术前B超的定位诊断率为59%。而Michigan大学报道的阳性率仅为25%。因此,不能单纯依靠B超进行胰岛素瘤的术前定位诊断。 (2)电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT):在胰岛素瘤的定位诊断中,CT是最广泛应用的无创性检查方法,且增强扫描比[[平扫]]的敏感性更高,能更好地了解肿瘤与胰腺、[[胆总管]]之间的关系。但是各家报道的阳性率也有很大差异,Broughan、Dunnick报道CT对胰岛素瘤的定位诊断率大于60%,而Mayo医院的资料是35%,Vinik等报道仅为15%。 (3)核磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI):随着核磁共振检查的逐步推广,也已开始用于胰岛细胞瘤的定位诊断。由于本项技术开展较晚。而胰岛素瘤又十分少见,故目前尚无大宗检查应用报道,一般认为其敏感性与CT相仿。 2.有创性检查 (1)选择性腹腔动脉造影:由于胰岛素瘤含有丰富的血供,通过高选择性腹腔动脉造影([[脾动脉]]或[[胃十二指肠动脉]]),能清楚地显示肿瘤的位置,尤其是结合运用数字减影(Digital Substraction Angiography,DSA)等新技术,可使准确定位率更高。多数作者报道腹腔动脉造影对于胰岛素瘤的定位诊断率达80%(Fraker和Norton84%,Fulton等88%),但也有的稍低一些,仅为52%。 (2)经皮肝穿刺门静脉系统置管分段取血(Percutaneous Transhepatic Portal Catheterization Sampling,PTPC)测胰岛素:本方法又称选择性门静脉系统分段取血(Selective Portal Venous Sampling,SPVS)其方法是经皮经肝穿刺肝内门静脉分支,并将[[导管]]插入至[[脾静脉]],分段抽取胰腺[[引流]][[血管]]的血,测量其胰岛素含量。将各段的测值作一曲线,[[激素]]峰值所在的区段就是肿瘤的位置所在。应用PTPC判断肿瘤部位具有很高的符合率,Vinik和Roche等报道其定位符合率分别为81%和95%,而Fraker和Norton的资料则达到100%。国内曾宪九等自1981年开始应用此法定位胰岛素瘤,检测的6例病人均获得成功。 (3)术中B超:本方法对于位于胰腺头部、位置深、体积小的肿瘤的诊断尤为适用。胰岛细胞瘤9islet cell tumor)容易与周围的胰腺实质相区别;也有助于识别肿瘤与周围[[大血管]]、胰腺管和胆总管之间的关系。Grant等对36例胰岛素瘤病人进行术中B超检查,定位诊断率为90%。 (4)选择性动脉注射美蓝(selective arterial methylene blue injection):由于胰岛细胞肿瘤能选择性地结合美蓝等生物染料,通过[[动脉]]或静脉注射美蓝,有助于寻找胰岛素瘤的所在部位。Fedorak等介绍在手术当天早上进行超选择性[[腹腔动脉]]插管,将一根5.0F号[[动脉造影]]管留置在胃十二指肠动脉或脾动脉。术中将2ml[[消毒]]美蓝快速注入导管,15秒钟内整个动脉供血范围内的组织全被染成蓝色,2分钟后,肿瘤以外的正常胰腺组织均已褪色,而肿瘤部位的[[染色]]可持续15分钟以上。Cordon报道从周围[[静脉滴注]]美蓝(5ml/kg体重),溶于1000ml糖盐水内,半小时注完,1小时后观察,正常胰腺组织染色浅蓝色,肿瘤则为深红蓝色。但国内少数单位进行类似检查,却未能取得类似结果。 ==治疗措施== 胰岛素瘤的诊断一经明确,均应及早手术治疗,切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷,可使脑组织,尤其是[[大脑]]造成不可逆的损害。 1.手术治疗 [[麻醉]]采用[[全身麻醉]]或持续硬膜外[[阻滞麻醉]]。切口选用左上腹[[旁正中切口]]或[[上腹]]部弧形切口,[[青岛市立医院]]采用Mason切口,据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位,术中均应仔细全面地探查整个胰腺,了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无[[肝脏]]转移。为此,应作Kocher切口,游离[[十二指肠]]和胰头部;切开[[胰体]]、尾部上、下缘[[腹膜]],游离胰体、尾部;沿[[肠系膜]]上血管切开并分离腹膜后组织,以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无[[异位胰腺]]。术中B超结合手术探查,可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定: (1)单纯肿瘤[[切除术]]:对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤,行单纯肿瘤切除即可。 (2)胰体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者,可行胰体、尾部切除术。 (3)胰头部的良性胰岛素瘤,可采用[[楔形切除]]法,但切缘应距肿瘤0.5~1cm。术中应避免损伤[[胰管]]。一旦损伤胰管,应行胰腺[[空肠]]Roux-y[[吻合术]];如果胰管与胆总管均被损伤,则应行[[胰十二指肠切除术]]。 (4)对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者,可行盲目胰体尾部切除术,因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式[[胰尾]]部切除术,其方法为:由胰尾部开始分段切除,每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤,而血糖仍低,血胰岛素含量不降,就可能为多发性肿瘤,应继续切除部分胰腺组织,直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降,方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤,一般不主张行全胰切除术。 (5)如果病理检查证实为[[胰岛细胞增生]],往往需要切除80%以上的胰腺组织。 (6)手术中注射事项:①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别,这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移,若有转移即为恶性肿瘤。 (7)术后处理:①术后5天内每日测定血糖和[[尿糖]],部分病人可出现术后[[高血糖]],且有尿糖,可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制,少数病人需用胰岛素控制。一般可在15~20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现,可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见[[并发症]]有[[胰瘘]]、假性[[胰腺囊肿]]、[[术后胰腺炎]]、膈下[[感染]]等。 2.非手术治疗 (1)对少数不能手术的病人,可长期服用氯苯甲嗪(Diazoxide),以抑制胰岛素的分泌。增加餐次、多吃糖类也可缓解低血糖症状。 (2)对于恶性肿瘤,或已有肝转移者,可采用二氧偶氮(Nitrogen Dioxide)或[[链脲霉素]](Streptozotocin),该药对胰腺B细胞有选择性损害,对转移性[[胰岛细胞癌]]也有一定疗效。左旋门冬酰氨酶(L-asparaginase)、[[链黑霉素]](Streptonigrin)对恶性胰岛素瘤也有作用 预防常识: 对低血糖原因未明确者,尤其是[[糖尿病]]患者使用[[降糖药]]物(包括外源性胰岛素及口服降糖药)治疗,颇易发生[[低血糖反应]]。此时,即使减少降糖药物剂量或停用降糖药物,仍反复发作时,应疑及并发胰岛素瘤的可能性。必须尽早到医院就诊,在专科医师的指导下进行检查确诊。一经确诊,应及早手术治疗,以免久病后中枢神经系统发生不可逆性病变,如[[脑萎缩]]或严重功能损毁,或长期引起[[肥胖症]]。不适合手术者也应积极使用药物治疗。 [[分类:疾病]][[分类:内科]][[分类:肿瘤]] ==参考== *[[家庭诊疗/胰岛素瘤|《默克家庭诊疗手册》- 胰岛素瘤]] {{底部模板-肿瘤}}
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