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脂质体
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[[脂质体]](liposome)是一种人工膜。在水中[[磷脂]][[分子]]亲水头部插入水中,{{百科小图片|bkbcj.jpg|脂质体}}疏水尾部伸向空气,搅动后形成双层脂分子的球形脂质体,直径25~1000nm不等。脂质体可用于转基因,或制备的药物,利用脂质体可以和[[细胞膜]]融合的特点,将药物送入细胞内部 [[生物学]]定义:当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时,分子的疏水尾部倾向于聚集在一起,避开水相,而亲水头部暴露在水相,形成具有双[[分子层]]结构的的封闭[[囊泡]],称为脂质体。 药剂学定义 脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型[[泡囊]]体。 机会性[[真菌感染]]是[[中性粒细胞减少]]的[[癌症]]患者一种常见的致残和致死病因,对这些患者需实施经验性抗真菌治疗。为确定[[伏立康唑]]与[[制霉菌素]]B和[[氟康唑]]相比,预防或治疗中性粒细胞减少的癌症患者真菌感染的利与弊,丹麦北欧Cochrane中心的J?尴rgensen等检索了Medline和Cochrane(截至2005年5月)数据库,并检索了相关文献和试验数据,从中提取相关随机试验数据进行分析,并于今年1月25日在线发表了分析结果。[Cochrane Database Syst Rev 2006, (1): CD004707] ==分类== 脂质体的分类 脂质体按照所包含类脂质双分子层的层数不同,分为单室脂质体和[[多室脂质体]]。 [[小单室脂质体]](SUV):粒径约0.02~0.08um;大单室脂质体 (LUV)为单层大泡囊,粒径在0.1~lum。 多层双分子层的泡囊称为多室脂质体 (MIV),粒径在1~5um之间。 ==组成与结构== 脂质体的组成与结构 脂质体的组成:类脂质(磷脂)及[[附加剂]]。{{百科小图片|bkbck.jpg|脂质体}}1、磷脂类:包括天然磷脂和合成磷脂二类。磷脂的结构特点为一个[[磷酸基]]和一个季铵盐基组成的亲水性基团,以及由两个较长的烃基组成的[[亲脂性]]基团。 天然磷脂以[[卵磷脂]]([[磷脂酰胆碱]],PC)为主,来源于蛋黄和[[大豆]],显中性。 合成磷脂主要有DPPC([[二棕榈酰磷脂酰胆碱]])、DPPE(二棕榈酰磷脂酰[[乙醇胺]])、DSPC([[二硬脂酰磷脂酰胆碱]])等,其均属氢化磷脂类,具有性质稳定,抗氧化性强,成 品稳定等特点,是目前国外首选的辅料。 2、[[胆固醇]]:胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有调节膜流动性的作用,故可称为脂质体“[[流动性缓冲剂]]”。 ==脂质体的制备== 1、注入法:主要用于制备单室脂质体,少数为多室脂质体,其粒径绝大多数在2m以下。 2、薄膜[[分散法]]:主要用于制备多室或大单室脂质体,[[超声]]后以单室脂质体为主。 3、[[超声波]]分散法:主要用于制备以单室为主单室脂质体。 4、逆相[[蒸发]]法:将磷脂溶于有机溶剂,加入含药物的[[缓冲液]],超声使成稳定w/o[[乳剂]],减压除去有机溶剂在旋转器壁上形成薄膜,加入缓冲液使[[凝胶]]脱落,制得水性[[混悬液]],通过 凝胶[[色谱法]]或[[超速离心法]],除去未包入的药物,即得大单室脂质体。 5、[[冷冻干燥法]]:适合于热敏感的药物。{{百科小图片|bkbcl.jpg|脂质体}}6、重建脂质体:单室或多室型。是目前国外应用最为广泛的制备方法之一。其具有工艺稳定、适合于工业化生产、质量易于控制、产品稳定性好等特点。 ==脂质体的质量控制与评价== 1、形态、粒径及其分布 采用扫描电镜、[[激光]][[散射]]法或[[激光扫描]]法测定。根据给药途径不同要求其粒径不同。如[[注射给药]]脂质体的粒径应小于200nm,且分布均匀,呈正态性,跨距宜小。 2、包封率和[[载药量]] 包封率:包封率=(脂质体中包封的药物/脂质体[[中药]]物总量)×100% 一般采用[[葡聚糖]]凝胶、超速离心法、[[透析]]法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离,分别测定,计算包封率。通常要求脂质体的药物包封率达80%以上。 载药量:载药量=[脂质体中药物量/(脂质体中药物+载体总量)]×100% 载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量,故载药量愈大,愈易满足临床需要。载药量与药物的性质有关,通常亲脂性药物或[[亲水性药物]]较易制成脂质体。 3、脂质体的稳定性 1)、[[物理]]稳定性:主要用渗漏率表示。 渗漏率=(放置前介质中药物量-放置后介质中的药量)/制剂中药量x100% 胆固醇以加固[[脂质]]双分子层膜,降低膜流动,可减小渗漏率。 2)、[[化学稳定性]]: (1)磷脂氧化指数:氧化指数=A233nm=A215nm;一般规定磷脂氧化指数应小于0.2。 (2)磷脂量的测定:基于每个磷脂分子中仅含1个磷原素,采用[[化学]]法将样品中磷脂转变为[[无机磷]]后测定磷摩尔量(或重量),即可推出磷脂量。 4、防止氧化的措施: 防止氧化的一般措施有充入氮气,添加[[抗氧剂]]-[[生育酚]]、[[金属络合剂]]等;也可直接采用氢化[[饱和]]磷脂。 5、脂质体的[[灭菌]]: 灭菌的一般方法有过滤除菌、[[无菌操作]]、-[[射线]]照射(60钴15~20kGy)、121℃热压灭菌等。 ==脂质体的特点== 1、靶向性和[[淋巴]]定向性:肝、脾[[网状内皮系统]]的被动靶向性。用于肝[[寄生虫]]病、[[利什曼病]]等单核-[[巨噬细胞系统]][[疾病]]的防治。如肝[[利什曼原虫]]药锑酸葡胺脂质体,其肝中浓度比普通 制剂提高了200~700倍。 2、缓释作用:缓慢释放,延缓[[肾排泄]]和[[代谢]],从而延长作用时间。 3、降低药物[[毒性]]:如[[两性霉素B脂质体]]可降低[[心脏]]毒性。 4、提高稳定性:如[[胰岛素]]脂质体、[[疫苗]]等可提高主药的稳定性。 ==脂质体作为[[药物载体]]的临床应用== 1、[[抗肿瘤药物]]载体:[[阿霉素]]脂质体和[[顺铂]]脂质体已在国外上市。 2、抗寄生虫药物载体:苯硫[[咪唑]]脂质体和[[阿苯达唑]]脂质体等。利用脂质体的被动靶向性,提高药物的[[生物利用度]],减少用量,降低[[毒副作用]]。 3、[[抗菌药物]]载体:[[庆大霉素]]脂质体和[[两性霉素B]],可减少药物的[[耐药性]],降低心脏毒性。 4、[[激素]]类药物载体。 ==给药途径== 脂质体的给药途径主要包括(1)[[静脉注射]];(2)肌内和[[皮下注射]];(3)[[口服给药]];(4)眼部给药;(5)肺部给药;(6)[[经皮给药]];(7)[[鼻腔]]给药。{{百科小图片|bkbcm.jpg|脂质体}} ==脂质体的[[体内过程]]== 脂质体与[[细胞]]之间作用的主要形式包括膜间转运(细胞膜的脂质交换)、接触释药、吸附、融合和内吞。 ==脂质体的发展趋势及存在问题== 1. 趋势:高效、低毒和靶向。 2. 问题:稳定性较差,防止渗漏。 国外脂质体的开发及上市情况 药物 [[适应症]] 公司 制霉菌素 [[霉菌感染]] Argus 胞壁[[三肽]] 激活杀[[肿瘤]][[巨噬细胞]] 汽巴-甲基公司(诺华公司) [[紫杉醇脂质体]] [[非小细胞肺癌]]等 Science Biotechnology Inc. [[表阿霉素]] [[卡波济肉瘤]] Liposome Technology Inc. 两性霉素B 霉菌感染 The Liposome Company(TLC) [[盐酸阿霉素]] 癌症 The Liposome Company(TLC) 庆大霉素 细胞内文原体 The Liposome Company(TLC) 两性霉素B 霉菌感染 Nexstar 阿霉素 卡波济肉瘤 Nexstar [[柔红霉素]] 癌症 Nexstar [[甲肝疫苗]] [[免疫]]疫苗 Swiss Serum institute ==新型靶向脂质体== 1、[[前体]]脂质体:将脂质吸附在极细的水溶性载体如[[氯化钠]]、[[山梨醇]]等聚合糖类(增加脂质分散面积)制成前体脂质体,遇水时脂质溶胀,载体溶解形成多层脂质体,其中载体的大小 直接影响脂质体的大小和均匀性。前体脂质体可预防脂质体之间相互聚集,且更适合包封脂溶性药物。 2、长循环脂质体: 经过PEG修饰,以增加脂质体的柔顺性和亲水性,通过单核-巨噬细胞系统吞噬,减少脂质体[[脂膜]]与[[血浆蛋白]]的相互作用,延长循环时间,称为长循环脂质体 (long-circulating liposome)。长循环脂质体有利于肝脾以外的组织或器官的[[靶向作用]]。同时,将[[抗体]]或[[配体]]结合在PEG的末端,既可保持长循环, 又可保持对靶体的识别。 3、[[免疫脂质体]]:脂质体表面联接抗体,对[[靶细胞]]进行识别,提高脂质体的靶向性。如在[[丝裂霉素]](MMC)脂质体上结合抗[[胃癌]][[细胞表面抗原]]的[[单克隆抗体]]3G 制成免疫脂质,在 体内该免疫脂质体对胃癌靶细胞的M85杀伤作用比游离MMC提高4倍。 4、[[热敏脂质体]]:利用在相变温度时,脂质体的类脂质双分子层膜从[[胶态]]过渡到液晶态,脂质膜的通透性增加,药物释放速度增大的原理制成热敏脂质体。例如将二棕榈酸磷脂 (DPPC)和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合,制成的3H[[甲氨喋呤]]热敏脂质体,再注入荷Lewis[[肺癌]]小鼠的尾[[静脉]]后,再用微波加热肿瘤部位至42℃,病灶部位 的[[放射性]]强度明显的高于非热敏脂质体对照组。{{百科小图片|bkbcn.jpg|脂质体}}5、pH敏感性脂质体:由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞低,选用对pH敏感性的类脂材料,如二棕榈酸磷脂或十七烷酸磷脂为膜材制备成载药脂质体。当脂质体进入肿瘤部 位时,由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方晶相的非相层结构,从而使膜融合,加速释药。 总之,脂质体作为药物载体是临床应用较早,发展最为成熟的一类新型[[靶向制剂]]。目前,美国FDA批准上市的脂质体产品有两性[[霉素B]]、阿霉素脂质体。批准进入[[临床试验]]的脂 [[质体]]有丁胺卡钠霉素。未来脂质体的研究主要集中在以下三个面: 1、膜结构与载药性质之间的关系; 2、脂质体在体内的靶向特性; 3、在体外培养中将[[基因]]和其他物质导入细胞内有望成为基因药物载体。 脂质体是由脂双分子层组成的颗粒,可介导基因穿过细胞膜。通过脂质体介导比利用[[病毒]][[转导]]进行[[基因转移]]具有以下明显的优势:①脂质体与基因的复合过程比较容易;②易于大量生产;③脂质体是非病毒性载体,与细胞膜融合将目的基因导入细胞后,脂质即被降解,无毒,无[[免疫原性]];④DNA或RNA可得到保护,不被灭活或被[[核酸酶]]降解;⑤脂质体携带的基因可能转运至特定部位;⑥体外和体内试验都表明,接近[[染色体]]大小的DNA片段也能被转运至[[宿主]][[基因组]]中并增长;⑦[[转染]]过程方便易行,重现性好。 脂质体是具有[[双层膜]]的封闭式粒子,自身聚集性[[脂类]]分子包封内水相介质,可分为大、小多层,寡多层和单室脂质体,医学应用较多为小单室脂质体。基于脂质体作为药物载体系统的经验,理想的用于转运基因的脂质体,对于[[质粒]]DNA具有高包封率,保护DNA不被[[血浆]][[核酶]]降解的特点,它们粒径分布范围窄,粒径平均为100 nm或者更小。为使脂质体接近[[血管]]外区域,故采用具有广泛的结合潜力脂类,这种特殊脂类可促进与细胞膜融合和/或提高脂质体在[[循环系统]]中的稳定性。第1种为传统上的脂质体,人们可控制其体外行为,但不能控制其体内行为,它们很快被灭活或被固定;第2种为无活性脂质体(即不与外界作用),由于聚合物包封于表面的立体稳定性而抑制其相互作用;第3种脂质体表面结合[[抗原]]、[[凝集素]]或其他基团,由于表面结合的特定配基,也可特定地相互作用;第4种为反应活性脂质体,如离子型、靶敏感型和融合性脂质体,这种脂质体有时指相转变的多孔脂质体,脂质体内有离子敏感[[亚基]],Ca2+ 其他[[金属离子]]敏感性脂质体,也包括阳离子脂质体,阴离子脂质体。阴离子脂质体不属于有反应活性类,但特殊的试验如[[试管]]内与相反电荷(多)离子相互作用例子除外[1]。 常规脂质体进入[[细胞转运]]DNA实验,其原理是脂质体增强细胞体的聚集,即加速大分子、荷电多的分子透过膜,该过程相当复杂,尤其在包封较大片段时,在实践中这种技术只在体外使用且要用融合剂,荷电越多用途越少。 [[分类:生物学]][[分类:药学]] ==参看== *[[医院药学/脂质体|《医院药学》- 脂质体]]
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