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{{百科小图片|bk9py.jpg|}} [[自然杀伤细胞]](natural killer cell,NK)是机体重要的[[免疫细胞]],不仅与抗肿瘤、 抗病毒[[感染]]和[[免疫调节]]有关,而且在某些情况下参与[[超敏反应]]和[[自身免疫性疾病]]的发生。 ==NK[[细胞]]的来源== NK细胞确切的来源还不十分清楚,一般认为直接从[[骨髓]]中衍生,其发育成熟依赖于骨髓的[[微环境]]。小鼠和人的体外实验表明,[[胸腺细胞]]在体外IL-2等[[细胞因子]]存在条件下培养也可诱导出NK细胞。小鼠[[脾脏]]在体内IL-3诱导下可促进NK细胞的[[分化]]。NK细胞主要分布于外周血中,占PBMC 5~10%,[[淋巴结]]和骨髓中也有NK活性,但水平较外周血低。 由于NK细胞具有部分T[[细胞分化]][[抗原]],如80~90%NK细胞CD2+,20~30%NK细胞CD3+(表达CD3ζ链),30%NK细胞CD8+(α/α)和75~90%NK细胞CD38+,而且NK细胞具有IL-2中亲和性[[受体]],在IL-2刺激下可发生[[增殖]]反应,[[活化]]NK细胞可产生IFN-γ,因此一般认为NK细胞与T细胞在发育上关系更为密切。 ==NK细胞的[[表型]]== 与T细胞、B细胞相比,NK[[细胞表面]]标志的特异性是相对的。人NK细胞mIg-,部分NK细胞CD2、CD3和CD8阳性,表达IL-2受体β链 (P75,CD122),CD11b/CD18阳性。目前常用检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1(见表7-10)。 最近发现的一种稳定表达在NK和LAK细胞表面的LAK-1分子,120kDa,NK细胞在IL-2条件下培养20天LAK-1仍为阳性,而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的杀伤活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。 表7-10 检测人NK细胞常用的标志 表7-11 NK细胞和其它[[细胞毒]][[效应细胞]]的表面标志(%) ==NK细胞的活化== NK细胞可通过多种途径被活化,包括膜表面的CD2、CD3分子和多种细胞因子。 1. 通过CD3分子的ζ链 NK细胞不表达TCR/CD3[[复合物]],但部分NK细胞表达CD3ζ链,当用CD16[[抗体]]刺激NK细胞活化时,ζ链发生[[酪氨酸]][[磷酸]]化,引起胞浆内Ca2+ 浓度升高,IP3水平增加,促进细胞因子合成和ADCC作用。 2. 通过CD2分子 CD2与CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK细胞,CD3 ζ链发生酪氨酸磷酸化。 3. 自然杀伤细胞[[刺激因子]] 自然杀伤细胞刺激因子(natural killer cell stimulatory factor, NKSF) 对NK细胞有刺激作用。 IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及[[白细胞调节素]](leukoregulin, LR) 对NK细胞的活化和分化有正调节作用, 体外培养时加入上述细胞因子可明显提高NK的杀伤活性。 [[前列腺素]] (PG)E1、E2、D2和[[肾上腺皮质激素]]等对NK细胞的活性有抑制作用。 NK细胞表面具有IL-2中亲和性受体,IL-2诱导NK的杀伤活性约需18~24小时。此外,IL-2还可诱导NK细胞的增殖,一般在刺激后3~4天开始发生增殖,其机理为IL-2可诱导NK细胞表达IL-2Rα链,新表达的α链与原先细胞表面的β链和γ链结合形成高亲和性受体,在IL-2存在下刺激NK细胞发生增殖。IL-2诱导NK细胞的活性机理尚不清楚,可能与增加[[细胞粘附分子]]的表达,提高对NK抵抗[[靶细胞]]的杀伤活性有关,还可能增加NK细胞胞浆中的颗粒以及[[丝氨酸]][[酯酶]]mRNA的表达,活化和促进杀伤介质的杀伤作用。 ==NK细胞的功能== <b>(一)自然杀伤活性</b> 由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。 NK细胞胞浆丰富,含有较大的嗜天青颗粒,颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈[[正相关]]。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些[[肿瘤细胞]](包括部分[[细胞系]])、[[病毒感染]]细胞、某些自身组织细胞(如[[血细胞]])、[[寄生虫]]等,因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要[[免疫]]因素,也参与第Ⅱ型超敏反应和[[移植物抗宿主反应]]。 1. 识别靶细胞 NK[[细胞识别]]靶细胞是非特异性的,这与CTL识别靶细胞机理不同,但确切的机理尚未明了。现已知[[淋巴细胞功能相关抗原]]-1(LFA-1) 与靶细胞表面的细胞间[[粘附]][[分子]]-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程,抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK细胞的杀伤活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合。有关[[白细胞]][[分化抗原]]和粘附分子分别参见第一章和第二章。 2. 杀伤介质 主要有[[穿孔]]素、NK细胞毒因子和TNF等。 (1) 穿孔素: 穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等[[杀伤细胞]]胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质,有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中[[纯化]]的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞,抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素[[基因]]的[[转录]]。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。 (2) NK细胞毒因子: NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor, NKCF),靶细胞表面有NKCF受体,NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。 (3) TNF: 活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通过①改变靶细胞[[溶酶体]]的稳定性,导致多种[[水解酶]]外漏;②影响[[细胞膜]][[磷脂]][[代谢]];③改变靶细胞[[糖代谢]]使组织中pH降低;④以及活化靶细胞[[核酸内切酶]],降解[[基因组]]DNA从而引起[[程序性细胞死亡]]等机理杀伤靶细胞。TNF引起[[细胞死亡]]过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。 表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶细胞 <b>(二)ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)</b> 表7-13 NK细胞产生的细胞因子 NK细胞表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。 IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。以前认为在[[淋巴细胞]]中由K细胞介导ADCC,但至今仍未发现K细胞特异的表面标记,也不能证实K细胞是否属于一个独立的细胞群, 很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴细胞群。具有ADCC功能的细胞群除NK外,还有[[单核细胞]]、[[巨噬细胞]]、[[嗜酸性粒细胞]]和中性[[粒细胞]]。 <b>(三)[[分泌细胞]]因子</b> 活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。 此外,NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的 分化及抗体应答, 其机理可能通过直接抑制B 细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。 NK细胞通过自然杀伤和ADCC发挥的细胞毒作用,在机体抗病毒感染、[[免疫监视]]中起重要作用。(1) 抗病毒感染: NK可选择性地杀伤病 毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或NK细胞所产生 的IFN可协同NK的抗病毒作用, 而对正常细胞 有保护作用。另一方面,病毒感染细胞表面的 [[病毒]]抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细 胞作用变得更加敏感。在体外,NK可溶解[[疱疹]] 病毒、[[牛痘病毒]]、[[麻疹病毒]]、[[腮腺炎病毒]]、[[巨细胞病毒]]和[[流感病毒]]感染的靶细胞。体内试验表明, NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感;注射抑制NK细胞的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒性[[肺炎]]。此外,NK细胞在体外还可杀伤某些[[细菌]]、[[真菌]]、[[原虫]]等,可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关。(2)NK细胞在免疫监视、杀伤[[突变]]的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。 某些[[疾病]]如Chediak-Higashi或X性联[[淋巴]]增殖[[综合征]]患者, 由于NK功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感。(3)参与[[骨髓移植]]后[[移植]]物抗[[白血病]]效应 (graft-versus-leukemia effect,GVL): 在体外NK细胞可杀伤某些淋巴样和[[髓样白血病]]细胞。骨髓移植后数周内,来自[[供体]]的NK细胞在PBL中占相当高的比例。 此外,在体内NK细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓[[干细胞]]、胸腺细胞[[亚群]]等。 自然杀伤细胞是一种[[细胞质]]中具有大颗粒的细胞,也称NK细胞。因为其非[[专一性]]的细胞毒杀作用而被命名。没有T细胞B细胞所具的受体,不会进行受体的[[基因重组]]。但仍具有一些特殊受体,可以活化或抑制其作用。占循环中淋巴细胞族群的5-10%。和杀死肿瘤细胞有关,可利用分泌穿孔素及[[肿瘤坏死因子]],摧毁目标细胞。 自然杀伤细胞属于粒状淋巴细胞,是人体[[免疫系统]]的组成部分。它能迅速溶解某些肿瘤细胞,因此开发它的抗癌功能是近年来[[癌症]]研究的重点。 圣祖德儿童研究医院的坎帕纳博士等人在新一期《[[血液]]》杂志网络版上发表论文说,此前用自然杀伤细胞治疗白血病的研究进展不快,主要是因为自然杀伤细胞对白血病细胞不敏感,也难以在实验室大量培养,而他们在这两个方面都取得了进展。 研究人员首先使用了含有各种免疫细胞的血样,将其与经过转基因处理的K562人类白血病[[细胞混合]]培养。这种白血病细胞经转基因处理后,表面带有“4-1BBL”和“IL-15”两种[[蛋白质]]。研究人员发现,转基因白血病细胞能刺激血样中自然杀伤细胞大量生长,其数量很快达到原先的1万倍,这使得自然杀伤细胞能提纯出来。 此后,研究人员对自然杀伤细胞进行转基因处理,使其表面生成能识别白血病细胞的[[受体蛋白]]。这种受体蛋白能与白血病细胞表面的蛋白质“CD19”结合,促使自然杀伤细胞溶解白血病细胞。 坎帕纳等人在论文中说,他们的方法能从少量血样中培养大量自然杀伤细胞,从而使自然杀伤细胞能实际应用于白血病治疗,这尤其适用于接受骨髓移植治疗的白血病患者。医生可以用骨髓捐献者的血样大量培养转基因自然杀伤细胞,然后在移植手术后注射到接受骨髓移植的患者体内,消灭残余的白血病细胞。 研究人员说,他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行[[临床试验]]。如果试验显示积极效果,这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。 ===NK细胞核肿瘤=== 研究表明,NK细胞不仅对细胞株和荷瘤小鼠的肿瘤细胞有杀伤效应,而且对从肿瘤组织中(如神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌、大肠癌及肾细胞癌)新分离的肿瘤细胞具有同样明显的杀伤作用。此外,活化的NK细胞可以杀伤具有肿瘤干细胞特征的恶性黑色素瘤细胞。Carlsten等发现,静息异基因NK细胞能识别并杀伤新分离的上皮性卵巢癌肿瘤细胞。NK细胞免疫治疗对小的肿瘤效果最佳,如微小残留病变,术后、化疗后或异基因干细胞移植(SCT)后的复发;而对体积较大的实体瘤效果却不理想,包括NK细胞向肿瘤组织的移动和渗透。虽然对控制NK细胞转运的研究不断深入,但仍不能完全解释NK细胞对肿瘤的趋化和渗透作用。同时,在肿瘤体积较大的患者体内可能存在下调NK细胞活化型受体表达的细胞因子,从而降低NK细胞的杀伤活性。 [[分类:疾病]][[分类:生物学]][[分类:细胞学]][[分类:免疫医学]] ==参看== *[[医学免疫学/自然杀伤细胞|《医学免疫学》- 自然杀伤细胞]] {{导航板-免疫系统}} {{导航板-血液}}
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