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药物不良反应
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==药物不良反应的发生机理== 药物不良反应的发生机理是比较复杂的,归纳可分为甲型和乙型两大类,前者是由于药物的药理作用增强所致,其特点是可以预测,一般与药物剂量有关,其在人群中的发生率虽高,但[[死亡率]]低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应,通常很难预测,常规[[毒理学]]筛选不能发现。虽然其发生率较低,但死亡率较高。现分述如下: <b>(1)甲型不良反应(量变型异常)的发生机理:</b> 1)药代动力学方面原因: ①药物的吸收:大多数药物口服后,主要在[[小肠]]被吸收,药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环,弥散和穿透小肠[[细胞]]的[[脂蛋白]]膜而进入[[血液]]。非脂溶性药物的吸收不完全,个体差异大,如[[胍乙啶]]在治疗[[高血压]]时的剂量范围,可为10~100mg/d,因为它在小肠的吸收很不规则,可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响,如药物的制剂、药物的相互作用、[[胃肠道]][[蠕动]]、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除(first psaa elimination)等。 ②药物的分布:药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透[[细胞膜]]的难易。心排出量对[[药物分布]]和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的[[利多卡因]],主要受肝血流的影响,当心衰、出血或[[静脉滴注]][[去甲肾上腺素]]时,由于肝[[血流量]]减少,利于卡因的消除率也降低。 ③药物血浆蛋白的结合:循环[[中药]]物与[[血浆蛋白结合]]的多少,对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少,则可增加游离的[[药物浓度]],使药效增强,以致产生甲型不良反应。 ④药物与组织结合:药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一,例如[[氯喹]]对[[黑色素]]有高度亲和力,因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中,引起[[视网膜变性]]。 ⑤[[肾脏]]排泄:婴儿、老个、[[低血容量]]性[[休克]]及肾脏病患者,由于[[肾小球]]过滤减少,主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应,其中尤以[[地高辛]]、氨基甙类[[抗生素]]和[[多粘菌素]]的[[毒性]]大,须特别注意。 ⑥药物的[[生物转化]]:药物主要在肝内分两阶段进行代谢:第一阶段主要氧化、还原或水解;第二阶段则在第一阶段基础上进行[[葡萄糖醛酸]]化,[[乙酰]]化及[[甲基化]]等。氧化作用主要在[[肝细胞]][[内质网]]中经肝细胞[[微粒体]][[氧化酶]]进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于[[基因]]遗传,个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg,药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当[[血浆]]浓度超过20μg/ml时,即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、[[强力霉素]]等能诱导另一些药物的氧化作用,从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用,可使[[抗凝作用]]减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝[[微粒体酶]]的氧化作用,因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。[[乙醇]]和[[儿茶酚胺类]](如去甲肾上腺素、[[酪胺]]和苯乙胺等)经肝微粒体氧化,而[[单胺氧化酶抑制剂]](如[[苯乙肼]]、异丙烟肼和苯环丙胺等)可抑制微粒体酶合成,使上述药物的氧化作用减弱,从而使在肝内由[[单胺氧化酶]]进行首次消除代谢的药物(如酪胺)蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要[[代谢途径]](如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等)。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属[[常染色体]][[显性]]遗传,慢性乙酰化者,可能体内缺乏乙酰化酶,因此消除乙酰[[化药]]物的速度比一般人缓慢,容易引起甲型不良反应。 2)由于[[靶器官]]敏感性增强,许多甲型不良反应,系由于药代动力学机制所引起,但也有一些由于靶器官敏感性增强所致,少数则来自这两种原因的综合。[[神经递质]]、[[激素]]和某些[[维生素]]等,主要通过与特异[[受体]]结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同,而且受体的敏感性也可受其它药物的影响,例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用,但当与[[抗凝药]][[华法令]]合用时,则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应,主要是乙诺酮能增加华法令对[[肝脏]]受体部位的亲和力所致。 <b> (2)乙型药物不良反应的发生机理:</b> 1)药物的因素:包括药物有效成份的分解产物、添加剂、[[增溶剂]]、[[稳定剂]]、[[着色剂]]、赋型剂、化学合成中产生的杂质等,均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的[[降解产物]],即可引起范[[可尼]]氏综合征。 2)病人的因素:由于病人本身原因而引起的乙型不良反应,主要与病人的特异性遗传素质有关。如[[红细胞]][[葡萄糖]]-6-[[磷酸脱氢酶]](G-6-PD)缺乏、遗传性[[高铁血红蛋白]]症、[[血卟啉]]症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、[[恶性高热]]、[[周期性麻痹]]以及口服避孕药引起的[[胆汁郁积性黄疸]]等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到[[免疫学]]、致癌及致畸等方面。 ①免疫学方面:大多数[[药物过敏]]性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型([[过敏性休克]]型)、Ⅱ型(溶细胞型或[[细胞毒型]])、Ⅲ型(局部[[炎症]]或[[坏死]]反应)以及Ⅳ型(迟缓型细胞反应)。 ②[[致癌作用]]:不少药物能诱发[[癌症]]。 3)致畸作用:不少药物有致畸作用。[[反应停]]事件就是一起严重的不良反应。 4)[[致突变作用]]:如前述,有些化学物质可能为[[变异]]源。
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