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药理学/喹诺酮类药物
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{{Hierarchy header}} [[喹诺酮类]]quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构,对[[细菌]][[DNA]]螺旋酶(DNA gyrase)具有选择性抑制作用的[[抗菌药物]]。目前发展迅速,临床广为使用。 == 一、[[喹诺酮类药物]]概述== '''(一)简史''' [[萘啶酸]](nalidixicacid)是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药(实是萘啶酮),[[抗菌谱]]窄,口服吸收差,[[副作用]]多,现已不用。[[吡哌酸]](pipemidicacid)[[抗菌]]活性强于萘啶酸,口服少量吸收,[[不良反应]]较萘啶酸少,可用于敏感菌的[[尿路感染]]与肠道[[感染]]。1979年合成[[诺氟沙星]](norfloxacin),随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药,通称为[[氟喹诺酮类]](fluoroquinolones)。 '''(二)[[化学]]结构与作用关系''' 本类药物的[[构效关系]]研究表明:4-喹诺酮母核的3位均有[[羧酸]]基,6位引入氟原子可增强[[抗菌作用]]并对[[金葡菌]]有抗菌活性;7位引进[[哌嗪]]环可提高对金葡菌及[[绿脓杆菌]]的抗菌作用(如诺氟沙星),哌嗪环被[[甲基哌嗪]]环取代(如[[培氟沙星]]),则脂溶性增加,肠道吸收增强,[[细胞]]的穿透性提高,半衰期延长。在8位引进第二个氟原子,可进一步提高肠道吸收,延长半衰期(如[[洛美沙星]]等),N-1修饰以环丙基团([[环丙沙星]])或噁嗪基团([[氧氟沙星]])可扩大抗菌谱,增强对[[衣原体]]、[[支原体]]及分支[[杆菌]]([[结核杆菌]]与[[麻风杆菌]]等)的抗菌活性,噁嗪环还可提高水溶性,使药物在体内不被[[代谢]],以原形经尿[[排泄]]。 {{图片|gnu7kmq2.jpg|}} {{图片|gnu7khc7.jpg|}} '''(三)抗菌作用机制''' 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用,阻碍DNA合成而导致细菌死亡。[[大肠杆菌]]的DNA螺旋酶是[[四叠体]]结构的[[蛋白]],由2个A[[亚单位]]与2个B亚单位组成,[[分子量]]分别为105kD与95kD(见图42-1)。细菌在合成DNA过程中,DNA螺旋酶的A亚单位将[[染色体]]DNA正[[超螺旋]]的一条[[单链]](后链)切开,接着B亚单位使DNA的前链后移,A亚单位再将切口封住,形成了负超螺旋。根据实验研究,氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合,而是与DNA双链中非配对[[碱基]]结合,抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位,使DNA[[超螺旋结构]]不能封口,这样DNA单链暴露,导致mRNA与[[蛋白合成]]失控,最后细菌死亡。 本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度(IC<sub>50</sub>)与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有[[生物]]活性与细菌DNA螺旋酶相似的酶,称为拓朴[[异构酶]]Ⅱ(topoisomerase Ⅱ)。氟喹诺酮类药对人[[体细胞]]拓朴异构酶Ⅱ影响较小(见表42-1)。从该表可见氧氟沙星与环丙沙星对[[动物细胞]]内拓朴异构酶Ⅱ的作用明显比[[依诺沙星]]与萘啶酸小,IC<sub>50</sub>很高,[[选择指数]]很大。这可能是氧氟沙星与环丙沙星不良反应较少的原因。 {{图片|gnu7kcit.jpg|喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋[[酶活性]]的示意图}} 图42-1 喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图 图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物[[分子]],A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下,DNA双链打开,而药物分子嵌入双链。与非配对碱基结合,阻碍DNA双链封口 '''(四)细菌[[耐药]]机制''' [[氟喹诺酮类药物]]广泛应用后,已出现细菌[[耐药性]]。耐药机理研究证实主要是[[染色体突变]],不存在[[质粒]]介导的耐药性。耐药机制有二:①细菌DNA螺旋酶的改变,与细菌高浓度耐药有关;②细菌[[细胞膜]]孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。[[耐药菌株]]DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA[[基因突变]]所致。 '''(五)氟喹诺酮类[[药理学]]共同特性''' ①抗菌谱广,尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的[[杀菌作用]],对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用;某些品种对结核杆菌,支原体,衣原体及[[厌氧菌]]也有作用;②细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性;③口服吸收良好,部分品种可[[静脉]]给药;体内分布广,组织体液浓度高,可达有效[[抑菌]]或[[杀菌]]水平;[[血浆]]半衰期相对较长,大多为3~7小时以上。[[血浆蛋白结合率]]低(14%~30%),多数经尿排泄,尿中浓度高;④适用于敏感[[病原菌]]所致的[[呼吸道感染]]、尿路感染、[[前列腺炎]],[[淋病]]及革兰阴性杆菌所致各种[[感染]],骨、[[关节]]、[[皮肤]][[软组织感染]];⑤不良反应少(5%~10%),大多轻微,常见的有[[恶心]]、[[呕吐]]、[[食欲减退]]、[[皮疹]]、[[头痛]]、[[眩晕]]。偶有[[抽搐]]精神[[症状]],停药可消退。 表42-1 喹诺酮类药物对大肠杆菌和哺乳动物细胞DNA[[旋转酶]]的选择作用 {| class="wikitable" |- | rowspan="2" | 药物 | colspan="2" | IC<sub>50</sub>(mg/L) | rowspan="2" | 选择指数B/A |- | | A大肠杆菌KL-16DNA螺旋酶 | | B胎牛[[胸腺]]局部拓朴异构酶Ⅱ |- | | 氧氟沙星 | | 0.76 | | 1870 | | 2461 |- | | 环丙沙星 | | 0.13 | | 155 | | 1192 |- | | 依诺沙星 | | 1.72 | | 93 | | 54 |- | | 萘啶酸 | | 23.0 | | 385 | | 17 |} == 二、各种喹诺酮类药特点== 吡哌酸(pipemidic acid,PPA)对[[革兰阴性菌]]的抗菌作用较萘啶酸强,对革兰阳性和部分绿脓杆菌有一定作用。口服400mg后血浓度达不到治疗效果,但尿中浓度高,可达900mg/L以上,主要用于治疗尿路和肠道感染。 诺氟沙星(norfloxacin)又名[[氟哌酸]],是第一个氟喹诺酮类药,抗菌谱广,抗菌作用强,对革兰阳性和[[阴性菌]]包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性,明显优于吡哌酸。口服吸收约35%~45%;易受食物影响,[[空腹]]比饭后服药的血浓度高2~3倍,血浆蛋白结合率为14%,体内分布广,组织浓度高,药物消除半衰期为3~4小时。主要用于尿路及肠道感染。 氧氟沙星(ofloxacin)又名氟嗪酸,抗菌活性强,对[[革兰阳性菌]](包括[[甲氧西林]]耐药金葡菌,[[MRSA]])革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用;对[[肺炎支原体]],[[奈瑟菌]]病,厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。对感染小鼠的保护效果明显强于诺氟沙星、依诺沙星。口服吸收快而完全,[[血药浓度]]高而持久,血浆[[消除半衰期]]为5~7小时,药物体内分布广,尤以痰中浓度较高,70%~90%药物经[[肾排泄]],48小时尿[[中药]]物浓度仍可达到对[[敏感菌]]的杀菌水平,[[胆汁]]中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。 依诺沙星(enoxacin)又名[[氟啶酸]],抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似,对厌氧菌作用较差。口服吸收好,不受食物影响,血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间,口服后约50%~65%经肾排泄,消除半衰期为3.3~5.8小时。副作用以[[消化道]]反应为主,偶有中枢[[神经系统]][[毒性反应]]。 培氟沙星(pefloxacin)又名[[甲氟哌酸]],抗菌谱广与诺氟沙星相似,抗菌活性略逊于诺氟沙星,对[[军团菌]]及MRSA有效,对绿脓杆菌的作用不及环丙沙星。口服吸收好,[[生物利用度]]为90%~100%。血药浓度高而持久,半衰期可达10小时以上,体内分布广泛,尚可通过[[炎症]][[脑膜]]进入[[脑脊液]]。 环丙沙星(ciprofloxacin)又名[[环丙氟哌酸]],抗菌谱广,体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强,对耐药绿脓杆菌,MRSA,产[[青霉素酶]][[淋球菌]]、产酶[[流感]]杆菌等均有良效,对[[肺炎]]军团菌及弯曲菌亦有效,一些[[对氨基]]甙类、[[第三代头孢菌素]]等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感。口服后本品生物利用度为38%~60%,血浓度较低,[[静脉滴注]]可弥补此缺点。半衰期为3.3~5.8小时,[[药物吸收]]后体内分布广泛。 洛美沙星(lomefloxacin)抗菌谱广,体外抗菌作用与诺氟沙星、氧氟沙星、[[氟罗沙星]]相似,但比环丙沙星弱;体内抗菌活性比诺氟沙星与氧氟沙星强,但不及氟罗沙星。本品口服吸收好,生物利用度为85%,血药浓度高而持久,半衰期约7小时,体内分布广,药物经肾排泄。 氟罗沙星(fleroxacin)又名[[多氟沙星]],抗菌谱广,体外抗菌活性略逊于环丙沙星,但其体内抗菌活性强于现有各喹诺酮药。口服吸收好,生物利用度达99%。口服同剂量(400mg)的血药浓度比环丙沙星高2~3倍,半衰期为9小时。体内分布广,药物经肾排泄,约为给药量50%~60%。 表42-2 几种常用氟喹诺酮类药的药代动力学参数 {| class="wikitable" |- | | 药物 | | 单次口服剂量(mg) | | Cmax(mg/L) | | t<sub>1/2</sub>kel(h) | | [[绝对生物利用度]](%) | | Vd(L) | | 总清除率(L/h) | | 原药尿中排泄率(%) | | 粪便排泄率(%) |- | | 诺氟沙星 | | 400 | | 1.58 | | 3~4 | | 35~45 | | >100 | | 51.6 | | 25~30 | | 28 |- | | 培氟沙星 | | 400 | | 3.80 | | 7.5~11 | | 90~100 | | 139 | | 8.94 | | 11 | | |- | | 依诺沙星 | | 400 | | 3.70 | | 3.3~5.8 | | 80~89 | | 175 | | 21.0 | | 52 | | 18 |- | | 氧氟沙星 | | 400 | | 5.60 | | 5.0~7.0 | | 85~95 | | 120 | | 12.84 | | 70~80 | | 4 |- | | 环丙沙星 | | 500 | | 2.56 | | 3.3~4.9 | | 38~60 | | 307 | | 39.12 | | 29~44 | | 15 |} == 三、应用注意事项== 1.对幼年动物可引起[[软骨]]组织损害,故不宜用于[[妊娠期]]妇女和[[骨骼系统]]未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁,乳妇应用时应停止哺乳。 2.可引起[[中枢神经系统]]不良反应,不宜用于有中枢神经系统病史者,尤其是有[[癫痫]]病史的患者。 3.可抑制[[茶碱]]类、[[咖啡因]]和口服[[抗凝血药]]在肝中代谢,使上述[[药物浓度]]升高引起不良反应。产生上述相互作用最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星,氧氟沙星无明显影响。因此应避免与有相互作用的药物合用,如有指征合用时,应对有关药物进行必要的监测。 4.吸收,宜避免合用。 5.[[肾功能]]减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。 ==参看== *[[喹诺酮类药物]] {{Hierarchy footer}} {{药理学图书专题}} {{导航板-抗菌药物}}
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