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药理学/第二信使
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{{Hierarchy header}} [[受体]]在识别相应[[配体]]并与之结合后需要细胞内[[第二信使]](second messenger) 将获得信息增强、[[分化]]、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的[[生理]]功能或[[药理效应]]。最早发现的第二信使是[[环磷腺苷]](cAMP),现在知道还有许多其他物质参与细胞内信息[[转导]]。这是一个非常复杂的系统,简示如下(图2-14),很多问题尚有待进一步阐明。 1.G-[[蛋白]] G蛋白是一类存在于[[细胞膜]]内侧的[[调节蛋白]],都是由三个不同[[亚单位]]α、β、γ组成的[[三聚体]]。静息状态时与GDP结合。相应受体激活后GDP-α、β、γ[[复合物]]在[[Mg]]<sup>2+</sup>参与下,结合的GDP与胞浆中GTP交换,GTP-α与β、γ分离并与相应的效应机制结合,同时配体与受体分离。α亚单位内在的GTP[[酶活性]]促使GTP水解为GDP,激活效应机制,从而恢复原来静息状态(图2-15)。G<sub>S</sub>激活[[腺苷酸环化酶]](AC),使cAMP增加。Gi抑制AC,使cAMP减少,G-蛋白还激活[[磷脂酶]]C(PLC),调节[[Ca]]<sup>2+</sup>、K<sup>+</sup>等离子通道。对鸟苷酸[[环化酶]]也有激活作用,作用非常广泛,介导多种效应。近来发现G-蛋白还介导激活磷脂酶A<sub>2</sub>(PLA<sub>2</sub>)而产生[[花生四烯酸]]([[AA]]),后者是各种[[前列腺素]]及白三烯的[[前体]]。 <center>{{图片|gmpuxw4c.jpg|476px|01602.jpg (19264 字节)}}</center> ''' 图2-14 第二信使系统示意图''' 2. 环磷腺苷(cAMP) cAMP是[[ATP]]经AC作用的产物。β受体、D<sub>1</sub>受体、H<sub>2</sub>受体等[[激动药]]通过G<sub>S</sub>作用使AC[[活化]],ATP水解而使细胞内cAMP增加。α受体、D<sub>2</sub>受体、MACh受体、[[阿片]]受体等激动药通过Gi作用抑制AC,细胞内cAMP减少。cAMP受[[磷酸二酯酶]](phosphodiesterase,PDE)水解为5’AMP后[[灭活]]。[[茶碱]]抑制PDE而使胞内cAMP增多。cAMP能[[激活蛋白激酶]]A (PKA)而使胞内许多[[蛋白酶]][[磷酸]]化(ATP提供[[磷酸基]])而活化,例如[[磷酸化酶]]、脂酶、[[糖原]][[合成酶]]等活化而产生能量。[[钙离子通道]]磷酸化后激活,钙离子内流而使[[神经]]、[[心肌]]、[[平滑肌]]等兴奋。 <center>{{图片|gmpuxx7m.jpg|400px|01701.jpg (44213 字节)}}</center> ''' 图2-15 G-蛋白作用示意图''' 3.环磷鸟苷(cGMP) cGMP是GTP经鸟苷酸环化酶(GC)作用的产物,也受PDE灭活。cGMP作用与cAMP相反,使[[心脏]]抑制、[[血管舒张]]、肠腺分泌等。[[CGMP]]可以独立作用而不受cGMP制约。cGMP可激活蛋白酶G而引起各种效应。 4.[[肌醇]][[磷脂]](phosphatidylinositol) 细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信息转导系统。α、H<sub>1</sub>、[[5-HT]]<sub>2</sub>、M<sub>1</sub>、M<sub>3</sub>等受体激动药与其受体结合后通过G-蛋白介导激活磷脂酶C(PLC)PLC使4,5-[[二磷酸]]肌醇磷脂(PIP<sub>2</sub>)水解为[[二酰甘油]](DAG)及1,4,5-[[三磷酸肌醇]](IP<sub>3</sub>)。DAG在细胞膜上激活蛋白激酶C(PKC),使许多靶蛋白磷酸化而产生效应,如腺体分泌,[[血小板聚集]],[[中性粒细胞]]活化及[[细胞]]生长、[[代谢]]、分化等效应。IP<sub>3</sub>能促进细胞内钙池释放Ca<sup>2+</sup>,也有重要的生理意义。 5.钙离子 细胞内Ca<sup>2+</sup>浓度在1μmol/l以下,不到[[血浆]]Ca<sup>2+</sup>的0.1%,对细胞功能有着重要的调节作用,如[[肌肉]]收缩、腺体分泌、[[白细胞]]及[[血小板]]活化等。细胞内Ca<sup>2+</sup>可从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入,也可从细胞内[[肌浆网]]等钙池释放,两种途径互相促进。前者受[[膜电位]]、受体、G-蛋白,[[蛋白激酶]]A(PKA)等调控,后者受IP<sub>3</sub>作用而释放。细胞内Ca<sup>2+</sup>激活蛋白激酶C(PKC),与DAG有协同作用,共同促进其他信息[[传递蛋白]]及效应蛋白活化。很多药物通过对细胞内Ca<sup>2+</sup>影响而发挥其药理效应,故对细胞内Ca<sup>2+</sup>调控及其作用机制近年来受到极大的重视。 ==参看== *[[第二信使]] {{Hierarchy footer}} {{药理学图书专题}}
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