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血友病甲
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[[血友病甲]](hemophilia A,HA)是一种X染色体连锁的[[凝血因子Ⅷ]]量和分子结构异常引起的隐性遗传性出血性[[疾病]],临床特点为“自发性”[[关节]][[出血]]和深部位组织出血。 ==血友病甲的病因== (一)发病原因 女性[[血友病甲]]患者极其罕见。虽然已有患病父亲和[[携带者]]母亲女儿患有血友病甲的报道,但所报道的女性患者中有相当部分是携带者女性,由于其正常X染色体极端随机[[灭活]]导致有[[血友病]]的[[临床表现]];另外也可能是2N型[[血管性血友病]]。 与血友病患者有血缘关系的女性携带血友病[[基因]]的可能性分为3种:①肯定携带者,包括血友病患者的女儿、至少2个以上血友病儿子的母亲;有1个血友病儿子的母亲另外与她有母系血缘关系的女性中有另1个血友病患者;②很可能携带者,无遗传家族史的血友病患者成为[[散发病例]],散发病例的母亲为很可能携带者;③可能携带者,与血友病患者有母系血缘关系且没有血友病儿子的女性为可能携带者。 散发病例约占血友患者的30%以上,其中部分是家系中没有出现另外的[[表型]],部分是由于[[基因突变]]。 (二)发病机制 FⅧ基因的缺陷导致FⅧ合成的障碍以及FⅧ分子结构的异常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本[[病理]]生理基础。 FⅧ基因和血友病甲的[[基因缺陷]],FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28),包含186kb,约占X染色体全长的0.1%。[[外显子]]26个,总长度约9kb。[[内含子]]25个。mRNA长约9029bp,,引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是[[点突变]]、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位。Tuddenham等总结的资料中,各种不同的点突变超过80种,插入6种,小的缺失7种,大片段缺失60种。目前已有近400种FⅧ基因缺陷导致血友病甲。 在点突变中,发生在限切酶[[位点]]单一[[碱基]][[突变]]数量多,Taq1识别TCGA序列,这一位点的突变可以通过1个Taq1断裂位点的丢失直接得到测定。 突变也常发生在CpG[[二核苷酸]]序列。[[精氨酸]]的密码CGA常受这一序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C→T转换,则CGA突变为TGA,这是终止密码,自此以后的[[蛋白质]]不再合成常常导致重型血友病。产生终止密码的突变称为[[无义突变]]。CG二核苷酸序列发生G→A转换则CGA突变为CAA,这是[[谷氨酸]]的密码,精氨酸被谷氨酸替代导致不能正常激活的无功能FⅧ[[分子]],其FⅧ:Ag正常而FⅧ:C小于1%。产生[[氨基酸]]被别的氨基酸取代的突变成为[[错义突变]]。已有许多错义突变报道,不同错义突变所引起血友病的严重程度有差异。约5%的血友病甲由基因缺失引起并常导致重型血友病。已发现的基因缺失分布在整个FⅧ基因,没有特别的区段更倾向于发生缺失突变。缺失长度可自2bp~210kb以上。小的缺失若不改变基因的[[阅读框]]架可导致轻型血友病。大的缺失常导致患者测不到FⅧ:Ag。虽然其他基因缺陷的患者也发生抗FⅧ[[抗体]],但无FⅧ:Ag的大片段基因缺失的患者更易产生抗FⅧ抗体。 插入是FⅧ基因缺陷中另一种突变类型。部分人类L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一广泛存在于人类[[基因组]]中的较长的[[重复序列]],与[[反转录病毒]][[反转录酶]]的[[DNA]]相似,由于能在基因组中移动又称为[[转座子]](transposon)。在FVⅢ基因内插入转座子导致血友病甲,已有一些病例的报道。 基因倒位是近几年发现的又一类血友病甲的基因改变。FⅧ基因内含子22结构中有1个CpG岛(双向[[转录]]活性[[启动子]]),与此岛相关的有2个FⅧ基因的相关基因。其1为F8A基因,其转录方向与FⅧ基因转录方向相反,另一个为F8B基因,其转录方向与FⅧ基因转录方向相同。F8A基因在X染色体末端(Xq)有三个拷贝,1个位于FⅧ基因内含子22内(基因内基因),另2个位于FⅧ基因上游500kb处。FⅧ基因内的F8A可与上游2个F8A基因中的任1个发生[[染色体]]内的[[同源重组]]。[[重组]]使Xq末端发生倒位,将FⅧ基因分为方向相反的两部分,启动子至外显子22为一部分,外显子23至外显子26为另一部分,两者相距约500kb,从而导致重型血友病甲。现在认为FⅧ基因倒位约占重型血友病甲的50%。 ==血友病甲的症状== [[血友病甲]]的临床特点是人体不同部位异常的过度[[出血]],尤其软组织[[血肿]]和[[关节]]出血更是本病的特点。出血的严重性与患者FⅧ:C的水平平行。血友病甲患者的出血与损伤有关,只是由于损伤极轻微而不被注意,而认为“自发性”出血。我国制定的[[血友病]]分型标准,虽然在型之间存在某些重叠,但这种分型仍广泛使用,在[[临床诊断]]治疗方面有重要意义。国际上分型标准并不一致。Hougie分为3型,无亚临床型,临床特点与我国标准相似,但重型FⅧ:C小于1%,轻型FⅧ:C 6%~30%。Wintrobe与我国标准除亚临床型FⅧ:C 25%~50%外其余相同,还有几种分型,差别在FⅧ:C水平的范围有差别。国外以Hougie分型使用较广。 重型血友病甲常经历由日常活动引起的无明显[[创伤]]的出血。儿童患者学步前无关节出血,以软组织出血多见,开始走路后关节出血开始经常发生。如果没有有效的替代治疗,反复关节出血常可在患者成年[[前导]]致慢性血友病性关节病,这是重型患者的特点。但是即便是重型血友病患者,其出血的发作也是间歇性的,数周数月甚至多年不发生严重出血并不少见。也有成年后才诊断的重型病例。除[[脑出血]]外,出血引起的突然死亡并不多见。 中型病例可有血肿和关节出血,且常常由明确的创伤所引起。少数可有关节[[畸形]],但很少在成年前出现。 轻型病例极少有关节出血,无关节畸形。出血发作也不易发生,常有明显的创伤引起,许多患者仅有轻微的易忽略的出血病史,经常因手术引起出血而得到诊断。 多数[[携带者]]无出血[[症状]],FⅧ:C小于45%者可在手术和较大创伤后发生出血异常,极少数FⅧ:C小于5%者临床如同中型血友病甲,有时诊断为女性血友病。 1.关节出血 是本病典型的出血症状之一。约见于2/3以上的病例。常发生在创伤、行走和运动后。关节出血的好发部位以频度排列依次为[[膝关节]]、[[踝关节]]、[[肘关节]]、[[髋关节]]、[[肩关节]]和[[腕关节]]。关节出血与该关节的承重和活动强度有关,在学步前的儿童很少有关节出血。关节出血常来自该关节的[[滑膜]][[血管]],[[血液]]进入[[关节腔]]和[[骨骺]]等部位。关节出血开始时有轻微的关节不适,历数分钟到数小时,然后逐渐[[疼痛]]加剧,关节局部[[肿胀]]、[[发热]],血液渗入[[皮肤]]或皮下时可有发红和淤斑,关节活动受限。有时患者可有[[低热]],但明显持久发热常提示合并[[感染]]。由于关节结构的关系,关节出血常呈[[自限性]]。当出血停止后,有些患者关节内血液在数天至数周内逐渐吸收,关节功能逐渐恢复。反复关节出血使关节造成慢性损伤、[[滑膜炎]]、[[关节软骨]]破坏,[[骨质增生]]和[[萎缩]],[[关节面]]唇样[[增生]]和[[骨赘]]形成,关节腔狭窄以及[[骨质]][[坏死]]和囊性变,导致[[关节畸形]]和[[功能障碍]],严重者造成跛行。若能对关节出血进行早期替代治疗,常可使患者及早停止出血和疼痛并加快血液吸收,避免严重的血友病性关节病和患者致残。血友病甲患者小关节出血发作很少,而[[脊柱]]关节极少出血。 2.[[肌肉出血]]和血肿 是血友病也是其他[[凝血因子缺乏症]]的特征,其他[[出血性疾病]]少见。常在创伤或活动后发生,也可在创伤不明显情况下发生。可发生在任何部位,但用力[[肌肉]]群更易发生。约75%患者发生过肌肉出血和血肿。皮下和肌肉出血均有向四周扩散倾向,血肿可以逐渐增大,严重病例尤其是[[腹膜后出血]]可引起[[贫血]]和[[休克]]。血肿压迫重要器官后果严重,腹膜后出血可以引起[[麻痹性肠梗阻]],血肿进入[[胸腔]]或[[颈部]]可造成[[呼吸道阻塞]],下腹部血肿导致尿路阻塞可影响[[肾功能]]。血肿压迫[[神经]]可致神经损害,[[髂窝]]部位的出血常是致残的。肌肉出血的频度依次为[[小腿]]、[[大腿]]、臀部、[[前臂]]和[[腹部]]。 3.皮肤和[[黏膜]]出血 皮肤和黏膜部位出血并非本病特点,其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血。血友病甲[[皮肤出血]]的特点是不表现为[[出血点]],而呈片状淤斑,并常伴有皮下[[硬结]],系[[真皮]]层以下部位出血形成的小血肿,常因轻微创伤引起。皮肤有较大[[伤口]]时常出血不止。黏膜出血常见,黏膜部位小伤口常引起持续地出血,不进行替代治疗不易停止。[[齿龈]]、舌和其他[[口腔黏膜]]部位的小伤口常出血持续不止,若不进行替代治疗,可以导致严重[[失血]]。[[消化道出血]]不少见,出血常严重,可因食物损伤[[上消化道]]黏膜或[[消化性溃疡]]引起。成年血友病患者中消化性溃疡发生率为正常男性的5倍。 4.假[[肿瘤]] 发生率约为2%,多见于重型血友病甲缺乏替代治疗的患者。常见部位是大腿、[[骨盆]]和[[髂腰肌]],也可发生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部创伤出血后,在[[骨膜]]下、[[肌腱]][[筋膜]]下形成囊性血肿,若血肿内血液不吸收则血液破坏降解造成局部[[渗透压]]增高,囊内[[反复出血]]常在数年内体积逐渐增大,从而压迫破坏和腐蚀周围组织。形成假肿瘤。假肿瘤是血友病危险的[[并发症]],它可分种类型。第1种为单纯的[[囊肿]],有蒂连于肌肉筋膜。第2种开始时囊性,但由于影响附近骨和骨膜的血管供应,导致骨质吸收和囊肿形成。第3种是由于骨膜下出血导致骨膜和骨质的分离。 5.[[泌尿道出血]] 重型血友病甲患者中常见。尿色可呈棕红色或鲜红色,由出血量多少而定。出血部位一般在[[肾实质]],多为单侧,也可双侧肾同时出血。下段尿路也可以发生出血。出血量一般不大。 6.手术后出血 没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重的出血。出血异常不仅在手术中,尽管已进行充分[[止血]],手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见。手术切口常不愈合或愈合不良。无论是大手术或小手术,必须在术前就开始替代治疗直至伤口愈合。 拔牙后出血很常见,但是[[乳牙]]自然脱落很少引起过量出血。洁齿和其他牙科操作在没有替代治疗的患者也可引起严重的出血。[[6-氨基己酸]]类纤溶[[抑制剂]]可减少FⅧ制剂的用量。 [[肌内注射]]可引起注射部位巨大血肿。 各种因创伤引起的伤口[[缝合]]后出血常见,常需替代治疗才能止血。 1.诊断标准(首届中华血液学会全国[[血栓]]与止血学术会议修订,1986) (1)[[临床表现]]:①男性患者,有或无家族史。有家族史者符合性联隐性[[遗传]]规律。女性[[纯合子]]型可发生,极少见;②关节、肌肉、深部组织出血,可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)史。关节反复出血引起关节畸形,深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。 (2)[[实验室检查]]:①[[凝血时间]]([[试管]]法)重型延长,中型可正常,轻型、亚临床型正常;②[[活化]]部分凝血活酶时间(APTT),重型明显延长,能被正常新鲜和吸附[[血浆]]纠正,轻型稍延长或正常,亚临床型正常;③[[血小板计数]]、[[出血时间]]、[[血块]]回缩正常;④[[凝血酶原时间]]([[PT]])正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ:C)减少或极少;⑥[[血管性血友病]]因子[[抗原]](vWF:Ag)正常,FⅧ:C/vWF:Ag明显降低。 (3)严重程度分型。 (4)排除FⅧ[[抗体]]所致[[获得性血友病]]甲(获得性FⅧ缺乏)。 2.产前和携带者检查 对可能是携带者的家系成员进行[[基因]]检查在[[遗传咨询]]时具有重要意义,但是,必须指出约有30%患者的[[突变]]是自身新发的而非遗传所得。[[重组DNA]]技术为[[产前诊断]]和携带状态的检查提供非常有利的手段。可进行限制性片段长度[[多态性]](RFLP)分析的家系必须包括1个男性患者,并且其母在1个RFLP标志上是杂合的。 (1)产前诊断:①FⅧ:C和vWF测定:以往主要依靠[[妊娠]]18~21周时,通过[[胎儿镜]]取[[胎儿]]血检测其FⅧ:C和vWF水平,可是1978~1983年,在美国应用这种方法进行产前诊断只有92例,而每年估计有300个胎儿有血友病甲的危险性。这种产前诊断方法之所以不被广泛采用的原因是[[胎儿镜检查]]引起[[流产]]者可达6%。采血失败率可达13%(12/92)。②FⅧ的RFLP:提供一种产前诊断的可靠方法。目前,有2种提取[[胚胎]][[DNA]]的方法:对3月龄胚胎进行[[穿刺]]术取样;对8~11周的[[绒毛膜]]取样。要满足RFLP的条件,即必须有先证者。[[先证者]]的母亲必须是该[[酶切位点]]的[[杂合子]]。用PCR技术使RFLP分析大大简化,但是,有某些局限,有的家族无DNA标志可用,只能单靠FⅧ:C和vWF的检测。 (2)携带者检查:男性患者与正常女性所生儿子均为正常,所生女儿均为携带者;女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者,所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者;女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者,所生的女儿要么是致病基因携带者,否则就是血友病患者;男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者,幸运的是这种概率极为罕见。虽然也有血友病患者与血友病携带者的女儿罹患血友病的报道,但是,女性血友病患者非常罕见。某些X染色体异常的女性患者,如[[Turner综合征]]、X杂合和其他X染色体缺乏等,也可能伴有血友病。如果携带者的正常X染色体被不成比例的抑制(非平衡X[[失活]]),则其也可表现出血友病的症状。 判断女性致病基因携带者的方法有3种:①肯定为携带者:血友病甲患者的女儿;生育2个以上血友病患者的母亲;生育1个血友病患者的母亲,其家系中尚有1个或1个以上的血友病甲患者。②可能为携带者:某女性的母亲成员中有血友病甲患者,而她自己所生的儿子中无血友病患者,或未生儿子;血友病甲患者的姊妹和他们所生的女儿(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他们的女儿(即患者的姨表妹)。③很可能为携带者:血友病甲患者中,有近1/3为[[散发病例]],其母亲家系中无他人患血友病甲,但是,应用现代[[分子]][[生物学]]技术对其家系进行调查发现确有携带者。此可能是因为致病基因呈隐匿状态,也可能是因为致病基因携带者的下代男性较少,未表现出来。真正因新的[[基因突变]]引起血友病甲者为数很少。 通过综合应用PCR方法直接检测FⅧ[[内含子]]22倒位或对FVⅢ基因内的BclⅠ[[位点]]、内含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位点的多态性进行遗传[[连锁分析]],上海瑞金[[医院]]上海血液学研究所王学锋等对21个家系进行检测,其中可诊断率为94.7%,如结合基因测序检查,诊断率可达100%。其中应用内含子22倒位的直接诊断率为47.6%;BclⅠ位点的可诊断率为27.8%;内含子13和22中STR的可诊断率分别为28.6%和29.4%;DXS52的可诊断率为81.3%。因此,血友病甲的携带者检测和产前诊断可先进行内含子22倒位的检测,若结果为阳性即可作出诊断;若内含子22倒位的检测结果为阴性,则可利用FVⅢ基因内、外的多个位点多态性结果进行遗传连锁分析,以作出最终的诊断。 ==血友病甲的诊断== ===血友病甲的检查化验=== 所有内源[[凝血]]系统的筛选试验均可延长,包括部分凝血活酶时间(PTT)或激活的PTT(APTT),Biggs[[凝血活酶]]生成试验(TGT),[[简易凝血活酶生成试验]](sTGT),[[血浆]][[复钙时间]][[和凝]]血时间([[CT]])。由于不同试验敏感性差别,在轻型和亚临床型病例可以正常。APTT试验也因[[试剂]]组合不同而对FⅧ:C水平存在敏感性差别。[[凝血酶原时间]]([[PT]])[[凝血酶时间]](TT)均正常。[[出血时间]]([[BT]])一般正常,少数可轻度延长。由于[[硫酸钡]]吸附或[[氢氧化铝凝胶]]吸附的正常血浆含FⅧ:C和FⅪ:C而无FⅨ:C,因而用正常吸附血浆和[[血清]]作APTT纠正试验或者:Biggs TGT可以明确[[血友病甲]]、乙和FⅪ的缺乏。FⅧ:C的测定可用一期法或二期法,一期法需要无FⅧ[[基质]]血浆,而二期法由于操作复杂现已较少使用,FⅧ:C测定由于试剂或操作者熟练程度等原因可有较大的误差。FⅧ[[抗原]](FⅧ:Ag)测定可测定FⅧ[[蛋白质]],有的患者正常或轻度减少而FⅧ:C几乎测不到,说明存在功能异常的FⅧ[[分子]],又称CRM ,有的患者FⅧ:Ag和FⅧ:C均几乎测不到,称为CRM-。FⅧ:C以正常平均水平百分比或每毫升血浆含的单位(U)表示,U等于100%。正常人平均血浆每毫升含FⅧ:C1单位。[[血友病]]患者vWF:Ag正常。 由于分子[[生物学]]技术迅速发展,虽然大多数实验室尚无条件,但在分子水平诊断血友病已成为可能,并已用于[[产前诊断]]和[[携带者]]检测。目前可使用间接[[基因诊断]]和直接基因诊断的方法。间接诊断方法多用[[基因连锁]]分析,需要有先证者,且[[先证者]]母亲为该分析[[位点]][[杂合子]]。与血友病甲有关基因连锁的[[多态性]][[遗传]]标志有3种:①[[限制性内切酶]]片段长度多态性(RFLP):国内外使用的多态性位点有BcL Ⅰ,HindⅢ,XbaⅠ,BgLⅠ等。使用单一[[多肽]]位点,杂合子检出率都不到50%,因此必须联合使用多个位点才能提高检出率,国外已达到90%以上;②可变数目串联重复顺序(VNTR)由于人类基因组含一些不同[[核苷酸]]重复顺序,这些串联重复顺序拷贝数不同,也可导致[[DNA]]限制性片段长度多态性,并用于间接基因诊断。位于FⅧ[[基因]]外和基因内紧密连锁的VNTR位点 S52常用于分析,可用TapⅠ酶切和Southern印记法检出;③短重复顺序(STR)具有较高应用价值。已发现FⅧ基因内有2个STR,1个位于[[内含子]]13内,另1个位于内含子22中。 RFLP有很大实用性,也存在局限性。有时需要直接基因诊断。[[基因顺序]]直接测定可直接检测致病基因,对血友病做出最准确诊断,并对分子发病机制的研究提供依据,目前主要用[[变性]]梯度[[凝胶电泳]](DGGE)和[[单链]][[构象]]多态性分析(SSCP)结合顺序分析进行直接基因诊断。 根据病情、[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]选择[[心电图]]、[[B超]]、[[X线]]、CT、[[MRI]]、[[生化]]等检查。 ===血友病甲的鉴别诊断=== 1.经典的[[血友病甲]]需要与[[血管性血友病]](von Willebrand’s disease,vWD)相鉴别 vWD的发生与FVⅢ在体内的载体von Willebrand因子(vWF)缺乏有关。因此,在vWD中FⅧ的水平也下降,虽然下降的幅度在不同的患者中可能有较大的差异。在vWD的患者中,FVⅢ的合成虽然是正常的,但是,由于它的载体vWF水平下降而在体内的半衰期缩短。将vWD与血友病甲鉴别开来的其他表现有[[出血时间延长]]、vWF[[抗原]]水平下降、瑞斯[[托霉素]]诱导的[[血小板聚集]]下降等。 2.与其他造成APTT延长的遗传性凝血因子缺乏性[[疾病]]相鉴别 如[[凝血因子]]Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ,[[激肽释放酶]]原,高分子量[[激肽原]]的缺乏等。只有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表现有X连锁[[遗传]]的特点,并且也只有这两种因子缺乏会累及[[关节]],造成[[残疾]]。血友病甲只有通过特异的检查才能与[[血友病乙]]鉴别开来。男性或女性都可发生因子Ⅺ缺乏,而且与经典的[[血友病]]相比,[[出血]]较轻。 3.由于FⅫ、激肽释放酶原、高分子量激肽原的缺乏不会造成临床出血的表现,因此,很容易与经典的血友病相鉴别。轻型的血友病(FⅧ水平大约为正常的15%)必须考虑到有因子Ⅴ与因子Ⅷ联合缺乏的情况,虽然APTT和[[PT]]都可能有轻微的延长,但是,除非考虑到这种联合缺乏,否则常常得不到正确的诊断。 4.获得性因子Ⅷ缺乏([[获得性血友病]]甲)多由于[[血液]]中有抗FⅧ[[抗体]]存在所致,其出血的[[临床表现]]与血友病甲基本相同,但是,出血程度往往较重。本病可发生于以往健康者、女性(尤其[[妊娠期]])、老年人,以及某些[[免疫性]]疾病患者。[[实验室检查]]方面,APTT和S-[[CT]]延长,且等量正常[[血浆]]不能纠正STGT或BTGT的缺乏,检测抑制物(抗FⅧ抗体)[[滴度]]增高,对鉴别更为准确。临床常用Bethesda方法检测。 5.血友病甲导致的出血和[[血肿]]等[[症状]]在诊断未明确时还可能与其他一些疾病相混淆,如将深部血肿误认为[[化脓]]性病灶而施行切开[[引流]];[[髂腰肌]]出血误为[[阑尾炎]];将[[腹膜后血肿]]误诊为[[阑尾脓肿]];将血友病甲关节出血误为[[结核]]、[[关节炎]]和[[肉瘤]]等。将血友病引起的出血或血肿误为[[肾肿瘤]]、肺部疾患、[[消化道]][[溃疡]],[[腹腔内出血]]当作溃疡穿孔、[[肠梗阻]]等均有报道。 ==血友病甲的并发症== [[颅内出血]]及[[周围神经系统]][[症状]]是本病最常见的[[并发症]],颅内出血也是最常见的致死原因。多有[[外伤]]史,但有时外伤轻而没引起注意。[[出血]]部位可在硬膜外、硬膜下及脑内。可表现为逐渐加重的头疼,逐渐发生[[昏迷]]以及[[颅内压增高]]的症状和[[定位体征]]。许多患者在外伤后数天才出现[[中枢神经系统]]症状。因此对有[[头部外伤]]可能[[脑出血]]的患者应及早替代治疗。[[脑电图异常]]提示以前可能发生过亚临床的脑出血。 周围神经系统常因出血侵及或[[血肿]]压迫导致剧烈[[疼痛]]、麻木和[[功能障碍]],[[肌肉萎缩]]。 ==血友病甲的预防和治疗方法== 1.建立[[遗传咨询]],严格婚前检查,加强[[产前诊断]],从而减少[[血友病]]患儿的出生。 2.血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作,以减少[[出血]]发生的危险。 3.重型病例进行[[创伤]]性检查和创伤性治疗前应给予替代治疗。 ===血友病甲的西医治疗=== (一)治疗 [[血友病甲]]患者在进行[[血友病]]的治疗时,还可能涉及[[骨科]],[[普通外科]]以及[[口腔科]]等方面,而当血友病患者患有其他[[疾病]]需要治疗时也应当考虑血友病可能产生的影响。[[阿司匹林]],非肾上腺[[皮质激素类]]抗炎药物以及影响[[血小板聚集功]]能的其他药物,应尽可能不用于血友病患者。[[肌内注射]]通常应当禁止。血友病患者发生[[出血]][[症状]]时治疗越早越好,可以避免出血[[并发症]]的出现,不仅比延迟的治疗效果好,而且可减少替代治疗次数。家庭成员应尽可能了解血友病,家中应备有替代治疗药物,以便随时可用,在有条件时进行[[家庭治疗]]和预防治疗,并得到血友病诊断治疗中心的帮助。迄今血友病甲最有效的治疗方法是替代治疗,即输注FⅧ制剂,其他药物包括[[止血药]]和一些疗效不肯定的药物如花生衣等对血友病的出血没有多大作用,不能因为使用了这些药物而不用替代治疗,从而导致出血延续,并引起并发症的发生。血友病患者[[肌肉]]强壮可以减少或减轻出血的发作,因而应在医生指导下适当进行肌肉锻炼。 1.FⅧ替代治疗 替代治疗是血友病甲出血发作时的主要治疗。由于FⅧ制剂的大量生产和普遍使用,血友病患者的平均寿命已接近正常人。一些发达国家已对儿童进行每周1次的预防治疗,成年后进行出血时治疗,使该病的[[关节病]]和致残率大大降低。FⅧ制剂中FⅧ含量用国际单位(IU)或单位(U)度量。1U定义为用3.8%[[枸橼酸钠]]1∶9抗凝的1ml平均正常人[[血浆]]所含FⅧ所具有的[[凝血]]活性。用国际标准品标定的参照标准品所测出的单位(U)称为国际单位(IU)。临床上国内外多习惯于用百分比表达FⅧ:C的水平,100%=IU。 FⅧ体内半衰期10~12h,应每12小时输注1次。替代治疗遵循早治,足量和维持足够时间的原则进行。一般认为每公斤体重输注IU FⅧ能提高FⅧ:C水平2%,每次需要输注的剂量可按下述公式计算:需FⅧ量(U)=(期望FⅧ:C-患者FⅧ:C)×体重(kg)/2。如1个 kg体重患者FⅧ:C小于1%,期望FⅧ:C提高20%,则需要输注FⅧ=(20-0)×50/2=500U。出血的严重性和部位不同所需输注量也有差别。由于FⅧ制剂价格昂贵,多数医生喜欢用能达到有效[[止血]]的最小量。 目前国外使用的替代治疗商品制剂品名很多。国内也已有病毒[[灭活]]或去除病毒制剂的生产。替代治疗制剂的类型和一些特点,包括其他[[遗传性凝血因子缺乏症]]的治疗制剂。新鲜全血目前已很少用于血友病甲治疗,除可以传染[[血液传播]]性病毒外,提高FⅧ水平有限,常不能达到有效止血。新鲜血浆也由于同样的原因很少用于血友病甲的治疗,但对没有提纯制剂的FV,FⅪ和FⅫ缺乏症仍是主要的治疗方法。冷沉淀能达到止血要求,但不易[[病毒]]灭活,每袋含量不稳定,需要冰冻保存。[[血液制品]]病毒传染是严重的问题,我国已规定禁止无病毒灭活和去除病毒工艺的[[血制品]]生产,国内供应的FⅧ制剂[[和凝]]血[[酶原]][[复合物]]均已去除病毒,使用是安全的。病毒灭活和去除病毒可用[[冷冻干燥]]后80℃加热,有机溶剂-[[去污剂]]灭活,或用[[单克隆抗体]]提纯因子后再经上述工艺灭活病毒。处理后的血液制品目前认为不[[传染病毒]]性疾病。[[重组DNA]]技术生产的FⅧ已有商品供应,安全有效,但价格昂贵。猪FⅧ由于与人抗FⅧ[[抗体]]无[[交叉反应]],适用于抗Ⅷ抗体的血友病甲患者的治疗。 2.1-去氨基-8-D[[精氨酸加压素]](DDAVP) 这是一种部分合成的[[加压素]][[衍生物]],有抗利尿和使[[内皮细胞]]释放vWF和FⅧ等的作用,可使正常人及轻中型血友病甲患者FⅧ:C暂时性升高。大多数病例第1次用DDAVP 0.3μg/kg可使FⅧ:C升高2~3倍,高峰在给药后30~60min内出现。重型血友病甲患者对DDAVP无反应。一般每12小时给药1次。每次给药释放FⅧ量逐渐下降,一般第3天后FⅧ上升不明显应停药DDAVP可作为轻型和一些中型血友病患者在某些不需要较高FⅧ:C情况下取代替代治疗的用药。[[副作用]]有心率加快,[[颜面潮红]],[[水潴留]]少见但仍应预防摄入过量的液体。 3.其他药物治疗 (1)纤溶抑制药:如[[氨基己酸]]有辅助血友病止血的作用,可使已形成的少量凝血块不被纤溶作用所溶解。在[[黏膜]]出血特别是拔牙后出血较有价值,可以减少FⅧ制剂的用量。氨基己酸成人可用4~6g,3次/d。但必须指出[[泌尿道出血]]患者禁用纤溶抑制类药物,以避免造成[[泌尿道阻塞]]。 (2)[[达那唑]]:是一种部分合成的[[雄性激素]],也曾试用于血友病甲和[[血友病乙]],目前认为仅对极少数患者有效,特别是血友病乙[[基因突变]]发生在[[启动子]]部位的[[变异]]型Leiden,雄性激素有治疗作用。 (3)[[肾上腺皮质激素]]:可减轻出血引起的局部[[炎症反应]],加速[[血液]]吸收,有时也可用于血友病患者。对泌尿道出血[[皮质]]激素疗效较好,有些患者单用皮质激素和卧床休息可使出血停止。常用[[地塞米松]]([[氟美松]])5~10mg/d[[静脉]]给药。也可用[[泼尼松]]40mg/d,由于皮质激素的副作用,疗程不宜长。 4.局部止血治疗 轻微[[皮肤]][[伤口]]出血和[[鼻出血]]可试用[[吸收性明胶海绵]]、止血[[纤维]]或[[棉球]]、局部止血药[[凝血酶]]等压迫止血。若压迫止血无效则需替代治疗。大的伤口出血或黏膜小伤口出血压迫止血往往无效,需替代治疗。 5.[[关节]]出血 目前主张尽早替代治疗,肾上腺皮质激素有利于[[血肿]]吸收。[[关节积血]]冲洗有争议,有的认为并无益处,有的认为可加速[[积血]]清除,对预防和减缓关节损害有益。但在无充分替代治疗情况下进行关节穿刺和冲洗,肯定有害无益,将加重关节出血并可能诱发[[感染]]。 6.手术 血友病患者在充分替代治疗的条件下理论上可进行各种正常人所作的手术治疗其他疾病。血友病的关节并发症也可进行[[滑膜切除术]]或关节置换术治疗,但应掌握适应证,并考虑关节置换术后长期进行预防性替代治疗的能力以及权衡手术后取得的疗效是否优于手术前。 7.[[肝移植]] 已有肝移植治疗血友病甲病例的报道,以前认为仅试用于[[肝病]]晚期的病例,由于[[肝脏]]提供者难以解决,这种治疗方法极少采用。 8.[[基因治疗]] 最近[[分子]][[生物学]]研究的进展使[[基因]]插入治疗的可能性增强,这是血友病甲最为理想的治疗前景。但目前所作的研究仍处于初期阶段,作为一种临床常规使用的治疗手段仍需大量的工作。 9.替代治疗是主要治疗血友病甲的方法,但也可引起严重后果。 (1)[[肝炎]]:1985年以前发达国家几乎所有血友病患者感染1种或1种以上[[病毒性肝炎]][[病原体]]。其中,至少50%患者发展成为慢性持续性或[[慢性活动性肝炎]],导致[[肝硬化]]。[[丙型肝炎]]和[[乙型肝炎]]最常见。自采用病毒灭活的替代治疗制剂后(1985),肝炎传染已大大减少,目前认为这种制剂是安全的。α-[[干扰素]]对丙型肝炎和乙型肝炎治疗有一定的疗效,但远期疗效并不明确。 (2)[[获得性免疫]]缺陷病([[AIDS]][[艾滋病]]):1985年以前发达国家中反复输注FⅧ制剂的血友病患者中,约90%存在[[人类免疫缺陷病毒]]([[HIV]])抗体,曾感染过HIV。感染HIV成了发达国家中血友病患者预后的决定因素。但从1985年采用病毒灭活技术以来,替代治疗制剂传播AIDS的危险性已经消除。 (3)抗FⅧ抗体:反复替代治疗的血友病患者中,有3.5%~20%患者产生抗FⅧ的[[同种抗体]]。抗体有两种类型,一种为低反应型抗体,[[抗体滴度]]在反复输注FⅧ制剂后也不超过10 Bethesda单位。另一种为高反应型抗体,对FⅧ的再次输注有回忆反应,抗体滴度上升到10 Bethesda单位以上,典型回忆反应是在再次输注FⅧ后3~8天,抗体滴度开始上升,8~15天达到高峰。替代治疗过的血友病患者应检查抗体筛选试验,在手术治疗前则必须检查。抗体引起的急性出血的治疗需用极大剂量的FⅧ,或猪FⅧ,或激活的[[凝血酶原复合物]](APCC),常几种制剂同时使用。大剂量FⅧ和APCC常规治疗可达到[[免疫耐受]],但需要数月的不间断治疗,费用昂贵。 (二)预后 血友病甲患者自广泛使用替代治疗以来其平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗和家庭治疗的患者,出血已不再是决定预后的因素。但替代治疗引起的肝炎和艾滋病和抗FⅧ抗体与患者预后密切相关。虽然自1985年以来感染肝炎和HIV的危险已经消除,但已经感染的患者则处于危险状态,目前发达国家年龄大的血友病患者中主要死亡原因多系艾滋病。 ==参看== *[[血液内科疾病]] <seo title="血友病甲,血友病甲症状_什么是血友病甲_血友病甲的治疗方法_血友病甲怎么办_医学百科" metak="血友病甲,血友病甲治疗方法,血友病甲的原因,血友病甲吃什么好,血友病甲症状,血友病甲诊断" metad="医学百科血友病甲条目介绍什么是血友病甲,血友病甲有什么症状,血友病甲吃什么好,如何治疗血友病甲等。血友病甲(hemophilia A,HA)是一种X染色体连锁的凝血因子Ⅷ量和分子结构异常引起..." /> [[分类:血液内科疾病]]
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