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遗传性球形红细胞增多症
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[[遗传性球形红细胞增多症]](hereditary spherocytosis,HS)是一种家族遗传性溶血性[[疾病]],其临床特点为程度不一的[[溶血性贫血]]、间歇性[[黄疸]]、[[脾肿大]]和脾切除能显著改善[[症状]]。 ==遗传性球形红细胞增多症的病因== (一)发病原因 在大多数患者家族中HS呈[[常染色体]]显性遗传。最近的研究显示,HS患者可有第8号[[染色体短臂缺失]]。多数HS患者具有家族史,约1/4的HS患者则缺乏明显的家族史,可能与[[基因突变]]有关,在这些新发病患者的后代中,约50%将患HS。[[常染色体隐性遗传]]的HS患者往往是合并新的[[突变]]才发病,[[临床表现]]一般较明显。 (二)发病机制 HS的基本[[病理]]变化是[[红细胞膜]][[蛋白]][[基因]]的异常,其主要的[[分子病]]变涉及膜收缩蛋白(spectrin)、[[锚蛋白]](ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和区带3蛋白(band 3)。 1.HS的分子病变 (1)锚蛋白缺乏:30%~60%的HS患者有锚蛋白缺乏,在[[显性]][[遗传]]和隐性遗传性HS中均可出现,其特点是同时有膜收缩蛋白缺乏,且缺乏程度二者大致相同。目前已经清楚,锚蛋白缺乏是原发的,主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍,而膜收缩蛋白的缺乏为继发,由于没有足够的锚蛋白将它连接于区带3蛋白,从而导致膜收缩蛋白的丢失。锚蛋白/膜收缩蛋白缺乏的程度与[[球形红细胞]]的形成率、[[红细胞]]渗透脆性的增高幅度、[[溶血]]的严重度及对脾切除的治疗反应呈[[正相关]]。在显性遗传性HS患者中,锚蛋白/膜收缩蛋白多为轻度缺乏(为正常的70%~90%),临床仅有轻、中度溶血;在隐性遗传性HS患者中,锚蛋白/膜收缩蛋白多数呈重度缺乏(为正常的30%~50%),临床常产生危及生命而需依赖于[[输血]]的重度溶血。 在显性遗传性HS,[[移码突变]]、[[无义突变]]和mRNA[[剪接]]异常是导致锚蛋白缺乏最常见的原因。少数无义突变所致的HS,正常[[等位基因]]的过度表达可部分[[代偿]]突变造成的锚蛋白缺乏,从而影响HS的临床表现的严重程度。在隐性遗传性HS患者中,常见的缺陷是[[启动子]]突变,在翻译起点上游第108个[[核苷酸]]由[[胸腺嘧啶]]变成[[胞嘧啶]]。在部分患者中,可发现在相应的另一个等位基因上也发生无义突变,使锚蛋白丧失结合区带3蛋白的能力。 (2)区带3[[蛋白缺乏]]:15%~40%的HS有区带3蛋白缺乏,它仅见于显性遗传,特点是区带3蛋白轻度缺乏(为正常的50%~90%),仅引起轻度的溶血。区带3蛋白缺乏所致HS最显著的特征是血片中可见到许多[[蘑菇]]或钳状红细胞。基因突变常为[[移码]]或无义突变。 (3)膜收缩蛋白缺乏:[[原发性]]膜收缩蛋白缺乏少见,发生率低于5%。β链缺乏多于α链缺乏,前者主要见于显性遗传,后者仅见于隐性遗传。β链缺乏主要由于[[点突变]]([[DNA]]第220个核苷酸由TGG-CGG,Arg→His),影响膜收缩蛋白的结合力。α链缺乏一般不引起临床[[症状]]。 (4)区带4.2蛋白缺乏:4.2蛋白缺乏所致HS相对较少见,日本比欧洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原发,也可能继发于区带3蛋白缺乏。[[继发性]]缺乏是由于区带3蛋白膜外区的结合功能异常而致4.2蛋白丢失。原发性缺陷仅见于隐性遗传,主要由于DNA发生点突变或移码突变。临床特征为具有中、重度溶血,血片中可见到巨形红细胞(光镜下),红细胞渗透脆性中度增高。 HS的膜蛋白缺陷,各国报道有所不同:Saad等(1994)报道用SDS-PAGE电泳分析巴西9个无关家族14例HS,39%有单独膜收缩蛋白缺乏,13%为锚蛋白与收缩蛋白联合缺乏,13%为区带3蛋白缺乏,1例只有锚蛋白缺乏而不伴收缩蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用电泳法分析丹麦17例HS:与20例正常人相比较,发现HS患者膜收缩蛋白α链、蛋白4.2、膜动蛋白减少、区带3蛋白及G3PD增多,认为区带3蛋白增加及4.2蛋白减少可作为HS的诊断指标。Inoue等用[[电泳法]]分析日本32个家族47例HS、发现锚蛋白与膜收缩蛋白单独或联合缺陷者不到20%,而50%的病人有区带3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院与北京儿童[[医院]](1991)用上法分析14例HS,发现9例有膜收缩蛋白缺乏,1例有锚蛋白缺乏。Savvides等(1993)报道美国20个家族39例显性HS,用放射免疫法测定膜蛋白,发现75%有收缩蛋白缺乏,80%有锚蛋白缺乏,1例有明显锚蛋白缺乏,而收缩蛋白仅轻度缺乏。总体来说,显性HS差不多都是上述两种膜蛋白同时缺乏,两者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶标法测定德国45例HS中,16例属轻型,锚蛋白及收缩蛋白轻度减少,29例病情中度严重,二种膜蛋白减至正常之60%。各地分析结果不同,一方面可能有地区差别,另一方面电泳法受诸多因素影响,应该采用更精确的方法证实。 2.HS红细胞球形化的机制 HS红细胞的基本特征是随着循环时间的延长,[[细胞膜]][[脂质]]逐渐丢失,[[细胞表面]]积减少,最后形成球形。[[正常红细胞]]膜的内表面60%由[[膜骨架]]衬托,骨架蛋白与膜脂质双层的内层间的微弱结合,具有稳定膜脂双层的作用。HS红细胞由于膜骨架蛋白和膜脂质双层之间的垂直连接存在缺陷,导致双层脂质不稳定,使未被膜骨架支持的脂质以出芽形式形成[[囊泡]]而丢失,膜脂质的丢失使红细胞表面积减少,表面积和体积比例降低,[[细胞]]遂变成球形。膜蛋白间的垂直连接障碍既可能主要是由于膜收缩蛋白/锚蛋白的缺乏,也可能主要是由区带3蛋白的缺乏。由于膜收缩蛋白是膜骨架的主要蛋白,若膜收缩蛋白缺乏(原发或继发于锚蛋白缺乏),则膜骨架致密程度减小,缺乏骨架支持的脂质易于形成囊泡从膜上丢失。区带3蛋白在膜上形成四聚体或高聚体,且穿膜数次。若区带3蛋白缺乏,则膜中出现缺乏区带3蛋白的区域,膜骨架失去与膜的结合点,膜脂质也就失去骨架的支持,同样以囊泡形式丢失,其结果都是形成球形红细胞。 3.溶血机制 [[脾脏]]是HS红细胞破坏的主要脏器。构成HS红细胞破坏的2个基本因素是:①红细胞内在缺陷使膜面积减少而成球形;②脾脏结构的完整。已经证明正常人红细胞在HS患者体内的生存期正常,而HS的红细胞只有在无脾者体内生存期才能维持正常,说明HS首先有红细胞内在缺陷,才易在脾脏破坏。脾脏对HS红细胞的作用有二:①扣留并吞噬清除[[球形细胞]];②加速球形细胞的形成,机制不清,推测可能是由于红细胞被扣留于脾髓内,[[葡萄糖]]利用受限、[[ATP]]减少、[[乳酸]][[积聚]]、pH下降,在此情况下更易变成球形。 ==遗传性球形红细胞增多症的症状== [[贫血]]、[[黄疸]]和[[脾大]]是HS患者最常见的[[临床表现]],三者可同时存在,也可单一发生。HS在任何年龄均可发病,临床表现轻重不一,从无症状至危及生命的贫血。25%的HS[[症状]]轻微,虽然有[[溶血]],但由于[[骨髓]]红系[[代偿]]性[[增生]],一般无贫血,无或轻度黄疸,无或轻度脾大,这类患者仅在进行家族调查或由于某种诱因加重[[红细胞]]破坏时才被发现。最常见的诱因为[[感染]],持久的重体力活动也可加重溶血,原因为运动增加[[脾脏]][[血流量]]。大约2/3的HS具有轻或中度贫血、中度[[脾肿大]]和间歇性黄疸。极少数的HS患者可发生危及生命的溶血,需要定期[[输血]],[[生长发育]]和[[骨骼]]发育也可受影响。若贫血轻微,一般不引起症状,但如其他慢性[[溶血性]][[疾病]],在疾病的任何阶段均可发生各种造血危象如造血停止等。 黄疸在[[新生儿期]]是最常见的临床表现。成人HS中30%~50%可追溯出在出生后第1周内曾有[[黄疸病]]史。新生儿期以后,黄疸大多很轻,且呈间歇性发作,劳累、情绪波动、[[妊娠]]等可加重或诱发黄疸。 脾脏一般中度肿大。75%~92%的HS患者在体检时可触及脾脏。脾肿大的大小与疾病的严重性无关。[[肝脏]]一般无肿大。 根据HS患者不同的临床表现,可分为4型:典型HS、轻型HS、无症状[[携带者]]和重型HS。 HS不具有特有的临床表现或[[实验室检查]]所见。因此,诊断HS要结合病史、临床表现和实验室检查,进行综合分析。大多数HS根据其慢性溶血的症状和[[体征]]、血象中网织红细胞和[[MCHC]]增高、外周血中多量的小球形红细胞、红细胞渗透脆性,尤其是孵育渗透脆性增高及阳性家族史,可作出明确诊断。少数HS需要详细的家族调查或切脾后有效才能确定诊断。极少数HS的诊断依靠对[[红细胞膜]][[蛋白]]的分析或测定。青少年原因不明的脾肿大和[[胆石症]],在感染尤为微小病毒B19感染、[[传染性单核细胞增多症]]及妊娠过程中出现不明原因的[[溶血性贫血]]时,应怀疑有HS存在,需要做进一步检查。 ==遗传性球形红细胞增多症的诊断== ===遗传性球形红细胞增多症的检查化验=== 1.外周血 [[血红蛋白]]和红[[细胞]]正常或轻度降低,[[白细胞]]和[[血小板]]正常。[[网织红细胞计数]]增高,最高可达92%,最低为2%,一般为5%~20%。当发生[[再障]]危象时,外周血三系均减少,网织红细胞计数降低。50%以上的HS患者[[MCHC]]增高,原因为[[红细胞]]处于轻度[[脱水]]状态,切脾不能改变。[[MCV]]可增高、正常或降低,[[MCH]]的变化与MCV一致。红细胞形态 HS典型的细胞形态为红细胞体积小,失去正常的双凹呈球形,细胞中央浓密而缺乏苍白区,细胞直径变短(6.2~7.0μm)但厚度增加(2.2~3.4μm),[[球形细胞]]形态与大小比较均匀一致。球形细胞仅见于成熟红细胞,有核红细胞和[[网织红细胞]]形态正常。整个血片中红细胞形态大小不均。20%~25%的HS缺乏典型的球形细胞。在重型HS,除大量球形细胞外,[[血涂片]]还可见许多棘形红细胞。[[蘑菇]]形红细胞主要见于区带3[[蛋白缺乏]]的HS。 2.渗透脆性试验 渗透脆性增高。[[正常红细胞]]开始[[溶血]]的[[生理盐水]]浓度为0.42%~0.72%,完全溶血为0.28%~0.32%,HS的红细胞开始溶血的浓度多为0.52%~0.72%,少数为0.87%。[[红细胞渗透脆性试验]]是比较敏感的方法,但20%~25%患者缺乏典型的[[球形红细胞]],渗透脆性试验正常或轻度增加,但孵育渗透脆性试验几乎都增高。另外,渗透脆性曲线形态正常但曲线左移或曲线出现拖尾现象。 3.[[红细胞膜]][[蛋白]]定性分析 采用SDS-PAGE分析膜蛋白,80%以上的HS可发现异常(膜蛋白缺失),结合[[免疫印迹法]](Western blot),检出率更高。 4.红细胞膜蛋白定量测定 绝大多数HS有1种或多种膜蛋白缺乏,直接测定红细胞膜蛋白是一种最可靠的方法。SDS-PAGE常用于测定膜蛋白,但结果不够精确,尤其用于测定[[锚蛋白]]。目前多采用放射免疫法或ELISA直接测定每个红细胞的膜蛋白含量。膜收缩蛋白分析也可采用[[胰蛋白酶]]水解法。 5分子[[生物学]]技术的应用 应用现代[[分子]]生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常,例如,采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个[[基因]]的相关性,用[[单链]][[构象]][[多态性]]分析(SSCP)、[[聚合酶链反应]](PCR)结合[[核苷酸]]测序等可检出膜蛋白基因的[[突变]]点。 6其他 [[血清胆红素]]增高以间接[[胆红素]]增高为主,多数在(27.4±18.8) μmol/L。[[血清]]结合珠蛋白下降,[[乳酸脱氢酶]]增高。[[Coombs试验]]阴性。[[骨髓]]象红系细胞[[增生]],有核红细胞高达25%~60%。血清[[叶酸]]水平一般降低。 7.根据病情、[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]选择做[[B超]]、[[心电图]]、[[X线]]等检查。 ===遗传性球形红细胞增多症的鉴别诊断=== 虽然外周血出现小球形[[红细胞]]和红[[细胞]]渗透脆性增高是HS的两大特征,但它们也可见于其他[[疾病]]如温抗体型自身免疫性溶血[[贫血]]、[[新生儿]]ABO[[血型]]不相容性贫血、G-6-PD缺乏症、[[镰形细胞病]]、[[不稳定血红蛋白病]]S、Rh缺乏症、红细胞的各种[[生物]]、[[化学]]损伤等。因此,HS需与其他疾病相鉴别。一般而言,HS外周血仅有小球形红细胞,其他形态异常的细胞少见,且[[球形细胞]]形态大小比较均匀一致,而其他[[溶血性]]疾病外周血除见到少量球形细胞之外,常能见到其他形态异常的细胞,且球形细胞大小不一。HS与[[自身免疫]][[溶血性贫血]](尤其[[Coombs试验]]阴性者)的鉴别总是困难的,后者在临床更常见,反复的Coombs试验、[[MCHC]]测定和红细胞[[自溶]]试验及纠正试验有助于两者的鉴别,必要时可做[[红细胞膜]][[蛋白]]的分析或测定。 ==遗传性球形红细胞增多症的并发症== 1.造血危象 大多数HS在其[[疾病]]过程中可发生各种造血危象,加重[[贫血]]。 (1)[[溶血]]危象:最常见,[[症状]]轻微,常无显著临床意义,病程呈[[自限性]],一般继发于各种[[感染]]所致的[[单核巨噬细胞系统]]功能一过性增强。 (2)[[再障]]危象:少见,症状重,可危及生命,常需要[[输血]]。临床特征为[[骨髓]]红系[[增生]]低下,[[网织红细胞计数]]降低。该危象一般由微小病毒B19感染所致。微小病毒B19可侵入红系[[祖细胞]]而抑制其增生[[分化]]。微小病毒B19感染的征象为[[流感]]样[[综合征]]和[[脸颊潮红]]综合征(表现为脸部、躯干和四肢出现红色[[斑丘疹]])。微小病毒B19具有[[传染性]],且对[[胎儿]]有危害,因此,发生再障危象者应[[隔离]],尤其要避免接触孕妇。微小病毒B19感染后可获得持续[[免疫]]。 (3)[[巨细胞]]贫血危象:当饮食[[中叶]]酸供给不足或机体对[[叶酸]]需求增加,如反复溶血、[[妊娠]]等而没有及时补充时,可出现巨幼细胞贫血。 2.[[胆囊结石]] 超过一半的HS患有[[胆红素]]性胆囊结石症,10~30岁[[发病率]]最高(55%~75%),30岁以后的发病率与普通人群相同,10岁以下的儿童发病率低于5%,最年轻的患者仅3岁。 3.其他 少见的[[并发症]]为[[下肢]][[复发性溃疡]]、慢性[[红斑]]性[[皮炎]]和[[痛风]],脾切除后可痊愈。[[下肢溃疡]]的形成可能与[[红细胞]]变形性降低、血流[[淤滞]]有关,而痛风的发生可能由于[[细胞]]转换加快。少数老年轻型HS可发生髓外造血性肿块,尤其喉部肿块多见,脾切除后肿块可发生[[脂肪变性]](fatty metamorphosis),但很少消退。个别患者可合并[[脊髓]][[脱髓鞘病]]、[[智力迟钝]]和家族性[[心肌病]]。HS合并[[神经系统疾病]]者主要见于[[锚蛋白]]缺乏者。 ==遗传性球形红细胞增多症的西医治疗== (一)治疗 1.脾切除 HS主要的治疗方法是脾切除,它能减轻绝大多数HS的[[贫血]],使[[网织红细胞]]接近正常(降至1%~3%)。对于多数重型HS,虽然不能完全缓解,但能显著改善[[症状]]。一般切脾后数天[[黄疸]]消退,[[血红蛋白]]增高;[[红细胞]]寿命延长,但不能完全恢复正常;外周血小球形红细胞形态和数量无变化,[[MCV]]可降低,[[MCHC]]仍然增高;[[白细胞]]和[[血小板增多]]。 HS患者脾切除后虽能取得显著疗效,但脾切除也可产生许多[[并发症]],部分患者则死于脾切除后[[感染]]、[[肠系膜]]或[[门静脉]]闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗HS,30例(3.52%)发生[[败血症]],其中19例(3.5%)死亡,[[死亡率]]比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者,但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率:暴发性败血症的年发生率为0.2%~0.5%,其中年死亡率为0.1%;其他[[细菌感染]]如[[肺炎]]、[[脑膜炎]]、[[腹膜炎]]、[[菌血症]]等的年发生率为4.5%,显著高于普通人群。感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是[[缺血性心脏病]]发生率显著增高(比普通人群高1.86倍),其原因不清。可能与手术后[[血小板]]增高有关。 注意应严格掌握脾切指征,尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡的HS脾切指征为:①[[Hb]]≤80g/L,网织红细胞≥10%的重型HS。②Hb如为80~110g/L,网织红细胞为8%~10%,具有以下一种情况者应考虑切脾:A.贫血影响生活质量或体能活动;B.贫血影响重要脏器的功能;C.发生髓外造血性肿块。③年龄限制:主张10岁以后手术。对于重型HS,手术时机也尽可能延迟至5岁以上,尽量避免在2~3岁以下手术;对于反复发生[[再障]]危象或依赖[[输血]]维持而必须进行切脾者,应给予[[肺炎球菌疫苗]]和[[预防性抗生素治疗]]。 脾切除失败的原因为:①存在[[副脾]];②因手术中[[脾破裂]]而致脾组织[[植入]]腹腔形成再生[[脾脏]]。一般是切脾后取得疗效,数年(甚至10余年)后再出现[[溶血]];③特殊的重型HS;④诊断错误或同时合并其他[[溶血性]][[疾病]]如G-6-PD缺乏症。 对于所有脾切除患者,都应给予[[肺炎球菌]]三联[[疫苗]],最好应在手术前数周给予。尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的[[婴儿]],疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗,重点预防肺炎球菌性败血症,可应用口服[[青霉素]](7岁以下儿童,剂量为125mg,2次/d,口服;7岁以上儿童和成人,剂量为250mg,2次/d,口服),术后应持续使用2~5年。然而,鉴于[[抗生素]]的[[毒副作用]]、[[细菌]][[耐药]]及经济问题等,故对预防性抗生素治疗仍有争议,应视具体情况而选定最佳方案。 2.补充[[叶酸]] 1mg/d,口服。溶血严重者应给予输血。 (二)预后 HS预后一般良好,少数可死于再障危象或脾切除后并发症。 ==参看== *[[血液内科疾病]] <seo title="遗传性球形红细胞增多症,遗传性球形红细胞增多症症状_什么是遗传性球形红细胞增多症_遗传性球形红细胞增多症的治疗方法_遗传性球形红细胞增多症怎么办_医学百科" metak="遗传性球形红细胞增多症,遗传性球形红细胞增多症治疗方法,遗传性球形红细胞增多症的原因,遗传性球形红细胞增多症吃什么好,遗传性球形红细胞增多症症状,遗传性球形红细胞增多症诊断" metad="医学百科遗传性球形红细胞增多症条目介绍什么是遗传性球形红细胞增多症,遗传性球形红细胞增多症有什么症状,遗传性球形红细胞增多症吃什么好,如何治疗遗传性球形红细胞增多症等。遗传性球形红细胞增多症..." /> [[分类:血液内科疾病]] {{导航板-血液学}}
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