首创热休克反应诱导剂Miplyffa遭美国FDA拒绝批准

  • 来源:生物谷
  • 2021-06-20 21:11:02

丹麦生物制药公司Orphazyme A/S近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)在审查了Miplyffa(arimoclomol)的新药申请(NDA)后,向该公司发送了一封完整回应函(CRL)。arimoclomol是一款首创(first-in-class)热休克蛋白(HSP)放大器,可放大HSP的产生,该药用于治疗C型尼曼-匹克病(NPC)。NPC是一种毁灭性的、通常是致命的疾病,在美国还没有批准的治疗方法。此前,FDA已授予arimoclomol治疗NPC的快速通道资格(FTD)、突破性药物资格(BTD)、孤儿药资格(ODD)、罕见儿科疾病资格(RPDD)。目前,arimoclomol治疗NPC的营销授权申请(MAA)也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查。在欧洲,EMA之前已授予arimoclomol治疗NPC的ODD。

FDA发布CRL是基于需要更多的定性和定量证据来进一步证实5域(5-domain)NPC临床严重程度量表(NPCCSS)的有效性和解释,特别是吞咽域。此外,FDA在CRL中指出,除了单个2/3期临床试验外,还需要额外的数据来支持对NDA的益处-风险评估。2/3期临床试验的主要终点是通过5域NPCCS测量的疾病严重程度进展。这是一种疾病特异性的疾病进展测量方法,由5个临床上与NPC患者、护理者和医生最相关的领域(domain)组成。

 

 

arimoclomol分子结构式(图片来源:Wikipedia)

arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物,该药是一种小分子热休克应激反应诱导剂,可放大热休克蛋白(HSP)的产生。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统,并参与维护蛋白质的适当折叠。HSP可以挽救缺陷性的错误折叠蛋白、清除蛋白聚集体、改善溶酶体(lysosomes)功能。

arimoclomol口服后能快速分散到全身,并可穿过血脑屏障,进入大脑。该药通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用,帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能,或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统——溶酶体,将这些蛋白回收,使其不再形成有毒性的聚积物,这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积,而这些蛋白质可能是导致多种疾病和症状的原因。

目前,arimoclomol正被开发作为一种潜在疗法,用于4种罕见病的治疗,包括:2种溶酶体贮积症(C型尼曼-匹克病[NPC]和戈谢病[GD])和2种神经肌肉疾病(散发性包涵体肌炎[sIBM],肌萎缩性侧索硬化症[ALS])。该药已在10项1期、4项2期、3项关键性2/3期临床试验中进行了研究。

C型尼曼-匹克病(NPC)是一种遗传性、渐进性、使人衰弱的、常常致命的神经内脏疾病。该病属于一个被称为溶酶体贮积病的家族,是由导致NPC蛋白缺陷的突变引起。因此,通常由溶酶体清除的脂质在组织和器官(包括大脑)中积聚,并驱动疾病病理学。在美国和欧洲,NPC患病人数估计为1800人。

NPC是一种毁灭性的疾病,对疾病修正疗法(DMT)存在着迫切需求。在美国,尚无批准治疗NPC的疗法。如果获得批准,arimoclomol将成为美国第一个治疗NPC的药物。在欧洲,Zavesca(miglustat,麦格司他)于2009年获得批准,是唯一治疗NPC的药物。在中国,miglustat已于2017年批准上市,商品名为泽维可(麦格司他胶囊),用于成人及儿童NPC患者的进行性神经症状的治疗。

来自关键2/3期随机安慰剂对照试验(CT-ORZY-NPC-002)的数据表明,arimoclomol在稳定NPC神经系统进展方面具有积极作用,特别是≥4岁患者亚组以及接受miglustat(麦格司他)作为常规临床护理的患者亚组中。治疗2年期间,arimoclomol对疾病进展表现出持续改善作用。此外,最初随机分配接受安慰剂的患者,在转向arimoclomol治疗后,病情进展减少了90%。

arimoclomol已被证明对NPC的疾病进展有临床意义的作用,这进一步得到了生物标记物效应的支持,该效应表明对疾病的生物学基础有影响,并且具有良好的安全性和耐受性。

原文出处:Orphazyme provides regulatory update from FDA on arimoclomol for Niemann-Pick disease type C

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