（路透社健康）—— Verubecestat 是一种β 位淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂，最初开发用于治疗阿尔茨海默病，在一项临床前研究中显示出对胶质母细胞瘤的作用。
“因为 MK-8931（verubecestat）对 BACE1 的抑制在健康成人和阿尔茨海默病患者中具有良好的耐受性，并且它可以很好地穿透血脑屏障，将 MK-8931 重新用于基于巨噬细胞的癌症治疗，用于治疗包括胶质母细胞瘤在内的致命肿瘤，应该是直接、安全和有希望的，”克利夫兰诊所的 Shideng Bao 博士通过电子邮件告诉路透社健康。
“这种使用 BACE1 抑制剂（如 verubecestat）的基于巨噬细胞的疗法不仅可以促进巨噬细胞吞噬作用以吞噬癌细胞，还可以重新调节肿瘤免疫微环境以克服治疗耐药性，包括对当前基于 T 细胞的免疫疗法的耐药性，”他说。说过。
胶质母细胞瘤含有高水平的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。大多数 TAM 是肿瘤促进巨噬细胞 (pTAM)，尽管也有肿瘤抑制巨噬细胞 (sTAM)。因此，将 pTAM 重编程为 sTAM 是一种有吸引力的治疗策略，Bao 博士及其同事在 Nature Cancer 中解释道。
通过筛选一系列小分子化合物，该团队发现用 MK-8931 抑制 BACE1 的作用确实如此：它将 pTAM 重新编程为 sTAM，从而促进胶质瘤细胞的巨噬细胞吞噬作用。
在小鼠模型中的其他实验表明，低剂量辐射可增强 TAM 浸润并与 MK-8931 协同抑制恶性生长。
迄今为止的工作表明，verubecestat 将 pTAM 转化为 sTAM 的能力可能与三种分子的活性有关：白细胞介素 6、其受体 sIL-6R 和 STAT3（信号转导和转录激活因子 3）。与在 pTAM 上比在 sTAM 上表达更丰富的 BACE1 一起，这些分子形成信号级联反应，有助于维持 pTAM 的促癌特性。
用 verubecestat 抑制 BACE1 会破坏这一信号通路。
包博士说：“我们正在对肺癌脑转移等其他肿瘤模型进行更多的临床前研究，以确定用 MK-8931 进行基于巨噬细胞的治疗是否可以抑制其他致死性肿瘤的恶性生长，因为大多数恶性癌症含有丰富的 TAM。此外，我们正试图启动一项使用 MK-8931 治疗胶质母细胞瘤的临床试验。”
相关社论的合著者、洛桑瑞士联邦理工学院的 Michele De Palma 博士在给路透社健康的电子邮件中评论道：“这项研究的临床意义很难确定，因为高级别人类神经胶质瘤已证明高度对先前为这种疾病开发的多种治疗方法具有抗性。”
“巨噬细胞是癌症治疗中有吸引力的靶点，但一项早期临床试验测试了抑制或重编程巨噬细胞对复发性胶质母细胞瘤的影响，但没有显示出疗效的迹象，”她说。“该试验使用了一种 CSF1R 抑制剂，该抑制剂可消耗巨噬细胞或将巨噬细胞重新编程为抗肿瘤表型。”
“verubecestat 的作用方式与 CSF1R 抑制剂不同，该药物已经在阿尔茨海默病诊所进行了测试，”她说，“因此重新利用 verubecestat 可能为复发或无法手术的胶质母细胞瘤患者提供新的治疗机会。 ”
然而，她补充说，“一些临床试验已经在癌症患者中测试了 CD47 阻断——一种应该引起巨噬细胞吞噬癌细胞的治疗方法——但这些试验的结果基本上是阴性的，至少在单药治疗中。这强调了挑战有效指导巨噬细胞在临床环境中清除癌细胞。”
尽管如此，De Palma 博士总结道，“应该进行进一步的临床前研究（使用 verubecestat）——例如，使用能更好地反映人类胶质母细胞瘤的遗传学和组织病理学的神经胶质瘤模型。”
来源：https://go.nature.com/3dhnVXT Nature Cancer，2021 年 11 月 8 日在线。
