在最近发表在《科学报告》杂志上的一项研究中 ，研究人员比较了载脂蛋白 E ε4 ( APOE4 ) 水平对死亡风险的影响。
背景
APOE4是众所周知的迟发性阿尔茨海默病 (AD) 的遗传风险因素。除了 AD 之外，APOE4携带者患心血管疾病 (CVD) 和认知障碍的风险增加，并且患多种癌症的风险降低。
APOE4对 CVD 和癌症相关死亡的影响 是相反的。虽然一些研究表明 APOE4 是 CVD 的危险因素，但其他研究报告 APOE4 可以降低癌症风险。这些相反的影响表明 APOE4 携带者的认知衰老和死亡风险存在显着异质性。
APOE4 携带者患痴呆症和 AD 神经病理学的风险增加。除了记忆丧失之外，AD 引起的痴呆症还会导致妄想、攻击性、偏执和抑郁，所有这些都会降低个人的生活质量，并对其家庭产生毁灭性影响。
关于该研究
在本研究中，研究人员使用竞争风险生存模型来分析 APOE4 与 AD 相关认知能力下降或死亡的不同原因之间的异质关联。
对每种死亡类型估计了特定原因危险比 (HR)，在存在相反效应的情况下，它比全因生存模型的总体 HR 提供更有意义的数据解释。
脑部尸检数据来自国家阿尔茨海默病协调中心 (NACC) 存储库，美国各地所有活跃的阿尔茨海默病研究中心 (ADRC) 都在其中提交数据。
该研究队列由 5,746 名拥有脑部尸检数据（包括 APOE 基因分型）的个体组成。创建了 DeadLowADnp 和 DeadHighADnp 两个竞争风险组，分别包括 1,889 名和 3,857 名死亡时患有低度 AD 神经病理学和高度 AD 神经病理学的个体。
逻辑回归模型预测死亡受试者的尸检倾向，从而得出所有研究参与者的尸检倾向评分。然后将这些分数的百分位数类别作为分层纳入两个竞争的风险生存模型中。
使用特定原因危害 (CSH) 和 Fine 和 Gray 次分布危害模型来评估APOE4相关的异质死亡风险。仅选择协变量之间的双向和三向交互作用进行分析，这在两个模型中都很重要。在这些模型中，最后一次临床评估的年龄是活体个体的审查时间，而死亡年龄是低和高 AD 神经病理学患者的死亡时间。
研究结果
与死亡时 AD 神经病理学程度较低的非携带者和携带者相比， 尸检评估 AD 神经病理学程度较高的APOE4 携带者死亡风险增加。
在 患有大量 AD 神经病理学的APOE4携带者中，CVD 相关死亡的风险也更高。此外， APOE4和性别之间的双向相互作用 也可能与 CVD 死亡有关，因为与女性和非携带者相比，男性APOE4 携带者发生 CVD 相关死亡的风险更高。
全球 65 岁以上的非痴呆人群中约有 23% 是 APOE4 携带者，这使得这些发现与相当一部分普通人群相关。然而，该研究结果与之前的报告不一致，之前的报告只关注全因死亡风险，而不是APOE4 等位基因造成的竞争风险。
与普通人群相比，AD 神经病理学水平较低的APOE4 携带者患癌症的风险较低。这一观察结果与之前报告的APOE4携带者黑色素瘤、结肠癌和结直肠肿瘤 死亡风险降低的研究一致 。
许多研究已将 APOE4 与提高生育能力和改善传染病的结果联系起来，特别是在生命早期。这些保护机制可能会继续保护 APOE4 携带者，使他们不会出现与年龄相关的 AD 神经病理学。
先前的研究还报道了 APOE4 与其他预防 AD 神经病理学的基因（包括长寿基因Klotho）之间的相互作用。据报道， Klotho与APOE4 相互作用， 可降低某些APOE4携带者的 AD 风险和淀粉样蛋白病理负担 。同样， APOE4 和低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1) 之间的相互作用 也有报道。
结论
研究结果需要进一步研究，探索保护APOE4 携带者免受异常认知衰老并延长寿命的相互作用、潜在机制和因素 。未来的研究还应该调查不同类型的预防措施，以减少弱势群体的这种风险。
