针对 CD20抗原的免疫疗法彻底改变了各种血癌和血液疾病患者的治疗方式。然而，由于目标抗原的丢失，许多患者对这些治疗产生了耐药性。现在，费城儿童医院 (CHOP) 和宾夕法尼亚大学 (Penn) 佩雷尔曼医学院的研究人员进行的一项新研究发现，这些细胞内发生的基因剪接可导致 CD20 蛋白水平发生显着变化，从而使治疗效果显着。无效。
今天发表在《Blood》杂志上的研究结果还表明，CD20 水平极低的患者可能仍然对 CAR-T 疗法有反应，这在以前被认为是不可能的。这些发现可能会导致更合适的治疗选择，从而最大限度地提高受各种血癌影响的患者的益处。
CD20 是一种细胞表面蛋白，参与微调 B 细胞对外来因子（如病毒）的反应。它仅在正常和恶性 B 细胞的表面表达，体内其他细胞类型不表达。这使得 CD20 成为单克隆抗体疗法的有吸引力的靶标，单克隆抗体疗法已用于治疗多种 B 细胞淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和高级别 B 细胞淋巴瘤。
尽管抗 CD20 疗法彻底改变了这些疾病的治疗方式，但一些患有这些疾病的患者对针对 CD20 的抗体没有反应，而其他患者则最初有反应，然后最终产生耐药性。先前的研究表明，CD20 的缺失会降低这些免疫疗法的有效性，因为它会消除其预期目标。然而，人们对降低 CD20 水平的机制知之甚少。CHOP 的研究人员怀疑 CD20 信使 RNA 没有被正确翻译成细胞表面表达的 CD20 蛋白。
产生多少 mRNA 并不重要，重要的是它的翻译效率如何。在这项研究中，我们发现负责产生 CD20 的 mRNA 的某些亚型受到剪接的影响，导致蛋白质的产生水平无法达到这些免疫疗法发挥作用所需的水平。”
Andrei Thomas-Tikhonenko 博士，高级研究作者，癌症病理生物学部主任，CHOP 和宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系教授
在这项研究中，研究人员重点关注编码 CD20 的MS4A1基因。该基因经过剪接或将其称为外显子的构建块缝合在一起，以产生几种 mRNA 同工型，这些同工型可能编码相同的氨基酸序列，但制造蛋白质的效率不同。研究人员在正常细胞和恶性细胞中总共发现了四种变异。在这四种变体中，V1 和 V3 是迄今为止最丰富的，但只有 V3 能够有效转化为 CD20。相比之下，变体 V1 难以募集负责制造蛋白质的核糖体，这使得单克隆抗体难以靶向受影响的细胞。
令人惊讶的是，CHOP 研究人员和他们的宾夕法尼亚大学合作者，包括博士。Steven Schuster 和 Marco Ruella 还发现 CAR T 细胞仍然能够有效杀死表达 V3 和 V1 的细胞。CAR T 细胞疗法修改患者自身的免疫细胞来杀死癌细胞。从历史上看，CAR T 细胞疗法提出了挑战，被认为对这些恶性肿瘤无效，但研究表明，与单克隆抗体 mosunetuzumab 相比，它在靶向这两种变体方面更有效，后者仅对表达 V3 的细胞有效。
“如果患者因 CD20 水平下调而病情复发，CAR T 细胞疗法可能仍然是一种选择，因为它需要较低的蛋白质阈值才能有效，”该研究的第一作者、助理研究员 Zhiwei Ang 博士说Thomas-Tikhonenko 实验室的科学家。“这些发现可能有助于临床工作人员在治疗这些血液恶性肿瘤时提供更精确的选择。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院拨款 U01 CA232563、U01 CA232563-S3、U01 CA232486、U01 CA243072 和 T32 CA009615、美国国防部拨款 CA180683P1、V 癌症研究基金会拨款 T2018-014 的资助，艾默生集体拨款 886246066、白血病和淋巴瘤协会、CHOP 儿童白血病研究 Joshua Kahan 捐赠主席和病理学 Mildred L. Roeckle 捐赠主席。
