我们对终末分化神经元了解多少？
终末分化（TD）神经元是已达到功能成熟的有丝分裂后细胞。历史上人们一直认为这些细胞已经达到了稳定的非循环状态，并且尽管保留了 DNA 合成和细胞分裂所需的机制，但不可逆地无法重新进入细胞周期。
然而，最近的神经元和转录组学研究表明，这些细胞的数量极其有限，可能会重新进行类似细胞分裂的过程。这一现象可能为 TD 神经元在衰老中的作用提供新的见解，特别是在与年龄相关的认知障碍（例如阿尔茨海默病 (AD)）的背景下。
迄今为止，尚未报道 TD 神经元的完整有丝分裂事件。然而，在迟发性 AD 患者中检测到 TD 神经元的频率不断增加，这强调了了解 TD 神经元的形成和作用的重要性。
目前仍然缺乏对 TD 神经元进行一致、可靠和可重复的检测和表征的可用方法，从而阻碍了对其病理学和功能作用的研究。目前的方法包括对老龄公民进行组织学和批量转录组分析。
然而，观察到这些细胞在大脑中的位置的随机性及其最小群体规模，产生了对保持稳健的新方法的需求，无论大脑位置或 TD 神经元的浓度如何。此外，这种方法将支持针对 AD 和类似的与年龄相关的神经元变性病症的新型治疗干预措施的开发。
关于该研究
本研究结合生物信息学、转录组学和小鼠模型系统来识别与 TD 神经元重新进入细胞周期相关的基因。
细胞命运轨迹分析也被用来阐明 TD 神经元的起源及其进化关系。还进行了 AD 患者和健康对照之间的差异基因表达分析，以阐明 TD 神经元的发病机制和表型异质性。
该研究的数据来自两个在线转录组存储库 Synapse.org 和 GEO Omnibus，代表四项独立研究。数据集包含 AD 和正常大脑转录组的单核核糖核酸测序 (snRNA-seq) 记录。
使用细胞周期评分、InferCNV 拷贝数检测和亚簇特异性标记物识别分析来鉴定 AD 患者独有的神经元基因，特别是与晚期衰老 (LS) 神经元相对应的基因。然后使用 Monocle 2.0 算法进行细胞命运轨迹分析和细胞间通讯分析来阐明这些细胞周期折返神经元的起源和最终命运。
C57BL/6J 实验室小鼠的大脑也被切除，以验证当前的方法是否能够稳健且一致地识别新的和非人类数据集中的细胞周期折返神经元。进行免疫染色和基于组织学的数据量化测定，以确认观察到的结果的有效性。
研究结果
本研究强调了一种新型细胞周期折返神经元检测和表征方法的发展，该方法在多个现有人类数据集和非人类神经模型中仍然保持稳健。与传统的组织学方法相比，这种方法易于重复且可靠。此外，当前的方法允许通过观察简单脑转录组的基因表达水平和拷贝数变异（CNV）来研究所有神经元的“细胞周期状态”。
研究人员还证明，衰老是细胞周期折返神经元最可能的直接命运。这些新发现可以解释这些细胞在严重的迟发性 AD 患者中的患病率相对较高的原因。
总而言之，这些研究结果提供了一种可靠的方法，未来的研究人员可以很容易地将其用于研究 TD 神经元的病理学及其在正常大脑功能中的作用（如果有的话）。
这种分析方法在不同疾病和跨物种环境中的适用性为研究 [TD 神经元] 在大脑衰老和疾病发病机制中的作用提供了新的机会和见解，以补充基于组织学的主流方法。”
