临床前研究

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临床前研究
Pre-clinical Development
所处阶段 药物发现 $\to$ 临床前 $\to$ 临床试验
研究对象 细胞 (In vitro)
实验动物 (In vivo)
核心目标 评估安全性 (Tox)、有效性 (PD)、代谢 (PK)
监管标准 GLP (药物非临床研究质量管理规范)
关键产出 IND 申报资料

临床前研究（Pre-clinical development），又称非临床研究，是指在药物进入人体临床试验之前，在实验室（体外）和动物（体内）身上进行的一系列系统性研究。

其主要目的是评估候选药物的安全性（Safety）和生物活性（Efficacy），为提交IND（新药临床试验申请）提供科学依据。对于创新药研发，临床前阶段被称为“死亡之谷”，只有不到千分之一的化合物能成功跨越此阶段进入临床。[1]

核心研究内容 (三大支柱)

为了满足FDA或NMPA的申报要求，临床前研究必须涵盖以下三个核心领域：

1. 药效学 (Pharmacodynamics, PD)

回答“药物是否有效”以及“如何起效”的问题。

  • 体外实验 (In vitro)：使用癌细胞系（如胰腺癌 PANC-1 细胞）测试药物对肿瘤细胞的杀伤力（IC50）。
  • 体内实验 (In vivo)：使用动物模型验证疗效。
    • CDX模型：将传代细胞系植入小鼠。
    • PDX模型：人源肿瘤异种移植模型。直接将患者的肿瘤组织植入小鼠，能更真实地反映药物对胰腺导管腺癌等异质性极强肿瘤的疗效。

2. 药代动力学 (Pharmacokinetics, PK)

回答“人体如何处理药物”的问题，即著名的 **ADME** 过程：

  • A (Absorption)：吸收。口服还是注射？
  • D (Distribution)：分布。药物是否能到达胰腺？是否能穿透血脑屏障？
  • M (Metabolism)：代谢。主要在肝脏通过什么酶（如 CYP450）代谢？
  • E (Excretion)：排泄。通过尿液还是粪便排出？

3. 毒理学 (Toxicology)

回答“药物是否安全”的问题。这是IND申报中监管机构审查最严格的部分。

  • 急性毒性：单次大剂量给药后的反应。
  • 长期毒性：重复给药（如28天或3个月）后的靶器官损伤。
  • 特殊毒性：致突变性（Ames试验）、生殖毒性、致癌性。
  • GLP要求：毒理学研究必须在通过GLP（Good Laboratory Practice）认证的实验室进行，且需遵循ICH（国际协调理事会）的S系列安全指导原则。[2]

AI 在临床前研究中的应用

在您的“智慧医生”及AI制药领域，AI正重塑临床前研究的流程：

  • 虚拟筛选：利用深度学习模型预测分子与靶点的结合亲和力，替代昂贵的高通量筛选（HTS）。
  • ADMET 预测：在合成分子之前，用AI预测其毒性（T）和代谢（ADME）性质，提前规避那些可能在后期因毒性失败的分子。
  • 类器官智能分析：结合机器视觉分析类器官（Organoids）对药物的反应，作为介于细胞和动物之间的高通量筛选模型。

参见

参考资料

  1. ↑ Hughes, J. P., et al. (2011). Principles of early drug discovery. British Journal of Pharmacology, 162(6), 1239–1249. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x
  2. ↑ ICH Guidelines. (2023). Safety Guidelines (S Series). ICH.org. [1]
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