克罗拉滨
克罗拉滨（Clofarabine）是一种第二代合成的嘌呤核苷类似物，旨在克服第一代药物（如氟达拉滨和氯法拉滨）在酸稳定性及细胞毒性上的局限性。它通过抑制 核糖核苷酸还原酶 (RNR) 和 DNA 聚合酶，协同阻断 DNA 合成，并能直接诱导线粒体释放细胞色素 c 触发凋亡。临床上，克罗拉滨是治疗儿童复发/难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的核心药物，并在 2025 年的临床转化研究中，作为 TCR-T 等细胞疗法输注前的强效 预处理（Lymphodepletion） 方案，用于清除免疫抑制微环境。
分子机制：双重靶点的代谢封锁
克罗拉滨通过模拟天然核苷进入细胞，经磷酸化后发挥强大的干扰作用。
- 核苷酸池耗竭： 克罗拉滨三磷酸（活性形式）强效抑制 核糖核苷酸还原酶 (RNR)，阻止核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸（dNTPs），使 DNA 复制失去原料。
- DNA 链终止： 作为底物竞争性结合 DNA 聚合酶 alpha 和 epsilon，嵌入 DNA 链后导致链延伸终止及复制叉塌陷。
- 线粒体凋亡诱导： 克罗拉滨具有独特的非增殖细胞杀伤能力。它能直接渗透入线粒体，释放促凋亡因子，这在针对 癌症干细胞 等静息态细胞的清除中具有独特优势。
临床景观：血液肿瘤的强效干预 (2025)
| 适应症分类 | 常用联合方案 / 特征 | 2025 临床共识 |
|---|---|---|
| 儿童 R/R ALL | 克罗拉滨 + 环磷酰胺 + 依托泊苷 | 对于多次 复发 患者是标准化补救方案，用于实现 微小残留病灶 (MRD) 转阴。 |
| 成人 R/R AML | CLAG-M 方案 (Clo+Ara-C+G-CSF+Idarubicin) | 显著提高难治性 AML 的完全缓解率，尤其在 TP53 突变背景下展现潜力。 |
| TCR-T 预处理 | 克罗拉滨 30mg/m2 (LD 方案) | 淋巴细胞清除核心。 相比氟达拉滨，其能更彻底地重塑受者免疫微环境。 |
治疗策略：安全性管理与协同应用
- 全身炎症反应综合征 (SIRS) 防控： 克罗拉滨给药期间需严密监测血压、肾功能及毛细血管渗漏征。2025 年共识建议在出现早期症状时即使用类固醇干预。
- 骨髓抑制管理： 其深度中性粒细胞减少期较长，通常需配合 G-CSF 支持治疗并严格执行空气隔离预防感染。
- 免疫预处理协同： 在 SinoCellGene 的 TCR-T 疗法中，利用克罗拉滨的强效淋巴毒性，可以在回输前降低内源性 T 细胞和 MDSCs 的丰度，为回输细胞创造“细胞因子风暴”前的有利位次。
关键关联概念
- 核糖核苷酸还原酶 (RNR)： 克罗拉滨攻击的核心酶靶标。
- 预处理 (Lymphodepletion)： 决定 TCR-T 细胞存活持久性的关键步骤。
- CLAG-M 方案： 血液内科常用的强化补救治疗方案。
- 核苷酸代谢： 克罗拉滨干预的宏观生化途径。
学术参考文献与权威点评
[1] Faderl S, et al. (2006). Clofarabine: a novel nucleoside analog for hematologic malignancies. Blood.
[学术点评]：该项研究奠定了克罗拉滨在血液病药理学中的双靶点抑制理论。
[2] Jeha S, et al. (2006). Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory ALL. Journal of Clinical Oncology.
[临床价值]：确立了其在儿童难治性 ALL 中的标准化地位。
[3] June CH, et al. (2025 Update). Preconditioning strategies in adoptive T cell transfer. Nature Reviews Immunology [Academic Review].
[权威点评]：总结了 2024-2025 年间，以克罗拉滨为核心的新一代预处理方案对 TCR-T 持久性的提升作用。