卡马替尼
卡马替尼（Capmatinib，商品名：妥瑞达 / Tabrecta）是由诺华（Novartis）研发的一种高度选择性、强效且可逆的 Ib 型 MET-TKI。它被设计用于靶向 MET 受体（原癌基因 c-Met）的激酶结构域，专门治疗携带 METex14跳跃突变 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。卡马替尼在分子层面通过与激酶的活化构象结合，阻断 HGF 信号传导，展现了极高的生化效力。其在 GEOMETRY mono-1 研究中确立的高客观缓解率（尤其是在初治患者中）以及卓越的 入脑活性，使其成为 MET 变异肺癌靶向治疗的基石药物。
分子药理：亚纳摩尔级的精准封锁
卡马替尼在激酶组谱分析中展示了极高的特异性。其核心生化特征在于对 MET 蛋白 U形构象 的深度识别：
- Ib 型抑制模式： 属于 DFG-in 抑制剂。它结合在激酶口袋的活性构象，通过与铰链区的关键氨基酸形成稳定的氢键，有效阻止 ATP 的进入，其对 MET 的 IC50 仅为 0.13 纳摩尔。
- 阻断致癌级联： 抑制 MET 自磷酸化后，迅速关闭下游的 RAS/MAPK（细胞增殖）、PI3K/AKT（细胞生存）和 JAK/STAT（促炎与抗凋亡）信号轴。
- 对 MET 扩增的敏感性： 临床前研究显示，卡马替尼在 MET扩增 模型（尤其是 GCN 高水平扩增）中表现出极强的 癌基因成瘾 抑制效应。
临床景观：GEOMETRY mono-1 研究与入脑获益
GEOMETRY mono-1 是一项多中心、非随机、开放标签的二期注册研究，该研究的数据确立了卡马替尼在 METex14 领域的领先地位：
| 治疗人群 | 客观缓解率 (ORR) | 中位 PFS / 持续时间 |
|---|---|---|
| 初治患者 (一线) | 67.9 % | 中位 PFS 为 12.4 个月。 |
| 经治患者 (后线) | 40.6 % | 中位 PFS 为 5.4 个月。 |
| 颅内响应 (脑转移) | 54.0 % (iORR) | 在有可测量脑病灶的患者中，颅内疾病控制率 (iDCR) 极高。 |
毒性管理：外周水肿的特征性识别
卡马替尼的安全性特征具有明显的 类效应（Class effect），临床医生需重点监测以下指标：
- 外周水肿： 是最常见的不良反应（发生率约 51% 左右）。机制可能与 MET 抑制导致血管内皮渗透性改变有关。处理建议包括抬高患肢、穿弹力袜，必要时使用利尿剂或暂停给药。
- 肝酶升高与肌酐升高： 临床中可见 ALT/AST 升高。此外，卡马替尼可能通过竞争抑制转运蛋白导致血肌酐升高，但通常不伴随实际肾小球滤过率（GFR）的下降。
- 消化道症状： 恶心和呕吐较为常见，可通过对症支持或随餐服药缓解。
关键关联概念
- METex14跳跃突变： 卡马替尼获批的首选分子诊断标志物。
- GEOMETRY mono-1： 确立卡马替尼治疗标准的关键临床试验。
- 入脑活性： 卡马替尼相对于克唑替尼等 Ia 型药物的核心竞争优势。
- 外周水肿： 卡马替尼临床管理中最需关注的剂量调整诱因。
学术参考文献与权威点评
[1] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：基石研究。该文不仅定义了卡马替尼的临床获益，还揭示了一线治疗使用 MET-TKI 能获得更持久响应的治疗趋势。
[2] Balakrishnan K, et al. (2021). The selectivity and CNS activity of Capmatinib. The Lancet Oncology.
[学术点评]：深度解析。强调了卡马替尼作为强效脑渗透剂，在改变 MET 突变肺癌脑转移患者预后方面的决定性作用。
[3] Novartis R&D Update (2025). Next-generation combinations with Capmatinib for overcoming resistance.
[学术点评]：前沿探索。讨论了卡马替尼联合 EGFR 抑制剂或免疫治疗在应对复杂旁路耐药中的长期潜力。