尼洛替尼
来自医学百科
| 尼洛替尼 (Nilotinib) | |
|---|---|
| 220px 尼洛替尼化学结构式 | |
| 药物类型 | 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) |
| 商品名 | 达希纳 (Tasigna) |
| 研发公司 | 诺华 (Novartis) |
| 给药途径 | 口服 |
| 化学式 | C28H22F3N7O |
| 摩尔质量 | 529.52 g·mol−1 |
| 靶点 | BCR-ABL, c-KIT, PDGFR, DDR1 |
| 适应症 | 慢性粒细胞白血病 (CML) |
| 常见副作用 | QT间期延长, 骨髓抑制, 肝毒性 |
| 半衰期 | 约 17 小时 |
| CAS号 | 641571-10-0 |
尼洛替尼（English: Nilotinib，商品名：达希纳/Tasigna），是一种口服的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由瑞士诺华公司（Novartis）研发。
该药物主要用于治疗对一线药物（如伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病（CML）。由于其在分子结构上的改进，尼洛替尼对BCR-ABL激酶的结合亲和力比伊马替尼高约30倍[1]。
研发背景
虽然第一代TKI伊马替尼取得了巨大的成功，但部分患者会出现耐药性（主要是由于ABL激酶结构域发生点突变）。尼洛替尼是基于伊马替尼的分子结构进行理性设计（Rational Design）改进而来的，旨在克服这些耐药突变，并提高疗效。
作用机制
尼洛替尼是一种高选择性的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。
- 靶点亲和力：它通过结合到ABL激酶的ATP结合位点（非活性构象）来发挥作用。其结合方式与伊马替尼相似，但更紧密，因此对野生型BCR-ABL和大多数伊马替尼耐药突变体（除T315I突变外）具有更强的抑制活性。
- 多靶点效应：除BCR-ABL外，它还能抑制c-KIT和PDGFR受体激酶活性。
临床应用
慢性粒细胞白血病 (CML)
尼洛替尼目前获批用于：
- 新诊断的CML：作为一线治疗。基于ENESTnd III期临床试验，尼洛替尼在获得主要分子学反应（MMR）和深度分子学反应（MR4.5）的比率上显著优于伊马替尼[2]。这意味着患者更有可能实现“无治疗缓解”（TFR，即停药）。
- 二线治疗：用于对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期CML患者。
用药注意事项
与伊马替尼不同，尼洛替尼的药代动力学受食物影响极大。
- 空腹服用：必须在进食前至少2小时或进食后1小时服用。高脂饮食可使尼洛替尼的血药浓度显著升高（增加生物利用度），从而大幅增加毒性风险（特别是心脏毒性）。
不良反应
除了常见的骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）外，尼洛替尼有特定的非血液学毒性：
- QT间期延长：这是尼洛替尼最显著的风险（黑框警告）。可能导致严重的心律失常，因此用药期间需定期监测心电图（ECG）。
- 外周动脉闭塞性疾病 (PAOD)：长期使用可能增加心血管和脑血管事件的风险。
- 代谢异常：可能引起高血糖和血脂异常。
参见
参考文献
- ↑ Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell. 2005;7(2):129-141.
- ↑ Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251-2259.