细胞增殖
细胞增殖（Cell Proliferation）是指细胞通过细胞分裂（主要是有丝分裂）增加数量的过程。该过程受严密的细胞周期（Cell Cycle）逻辑控制，涉及 DNA 复制、细胞器倍增及物质分配。在生理状态下，增殖与细胞凋亡保持动态平衡；在病理状态下，增殖失控是恶性肿瘤的标志性特征，而受控的体外增殖则是生物治疗产品生产的核心环节。
细胞周期的精密调控
细胞增殖通过一系列有序的时相完成，每个环节均由特定的信号通路和检查点（Checkpoints）监控：
- 间期 (Interphase)： 包括 $G_1$ 期（蛋白质与 RNA 合成）、$S$ 期（DNA 复制）和 $G_2$ 期（准备分裂所需能量与物质）。
- 分裂期 (M Phase)： 染色体高度浓缩并精确分配至两个子细胞中。
- 调控轴心： 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）与周期蛋白（Cyclins）的复合物是驱动周期的引擎，而 p53、p21 等抑癌蛋白则负责在 DNA 受损时制动周期。
临床病理与细胞工程中的增殖
1. 肿瘤增殖异质性
恶性肿瘤通过信号通路（如 MAPK、PI3K/Akt）的持续激活避开生长抑制。临床常用 **Ki-67 指数** 评估病理切片中增殖活跃细胞的比例，作为判断肿瘤侵袭性及预后的重要依据。
2. 过继性细胞治疗中的体外扩增
在 CAR-T 或 TCR-T 的生产流程中，需要在 7-14 天内将有限的 T 细胞前体快速增殖至 $10^8 \sim 10^9$ 数量级。维持增殖速率的同时防止细胞竭耗（Exhaustion）是制备工艺的关键挑战。
| 增殖类型 | 调控特征 | 代表性场景 |
|---|---|---|
| 生理性增殖 | 受生长因子严格限制，存在接触抑制。 | 造血干细胞补充、伤口愈合。 |
| 病理性增殖 | 逃避凋亡信号，自分泌生长因子。 | 实体瘤生长、白血病发生。 |
| 工程化增殖 | 利用共刺激信号（CD28/4-1BB）强化。 | CAR-T 体外大规模扩增。 |
增殖干预与靶向策略
- 化疗药物： 针对 $S$ 期（如抗代谢药）或 $M$ 期（如紫杉醇）阻断细胞分裂。
- 靶向抑制剂： CDK4/6 抑制剂（如阿贝西利）通过阻断 $G_1/S$ 期转换，在乳腺癌治疗中具有显著疗效。
- 重编程技术： 利用转录因子（如 Oct4, Myc）重新激活体细胞的增殖潜力，用于诱导多能干细胞的制备。
[1] Hartwell LH, et al. "Cell cycle control and cancer." Science. 2004. (点评：诺贝尔奖得主撰写的综述，系统定义了细胞周期检查点缺失与恶性转化的直接关联。)
[2] Nurse P, et al. "Cyclin dependent kinases and cell cycle control." Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2011. (点评：详述了 CDK 家族在不同时相切换中的催化逻辑，是细胞动力学研究的必读文献。)
[3] June CH, et al. "Ex vivo expansion of T cells for cancer therapy." Cancer Discovery. 2018. (点评：重点探讨了临床级别 T 细胞增殖的代谢需求及共刺激信号对扩增质量的影响。)