羟自由基
羟自由基（Hydroxyl Radical, OH•）是生物体内已知化学性质最活泼、氧化能力最强、毒性最大的活性氧 (ROS)。它由一个氧原子和一个氢原子组成，带有一个未成对电子。与较为温和的超氧阴离子或过氧化氢不同，羟自由基没有特定的清除酶（如 SOD 或 CAT），因为它的反应速率受扩散限制（Diffusion-controlled）：它在生成的纳秒级瞬间，就会与其接触的第一个生物分子（DNA、脂质或蛋白质）发生反应并造成不可逆损伤。它主要通过芬顿反应（Fenton Reaction）由过氧化氢与亚铁离子反应生成，或者是电离辐射（如 X 射线放疗）裂解水分子的直接产物。
生成机制：当铁遇见双氧水
体内 OH• 的产生通常需要过渡金属（主要是铁）的参与，这是细胞必须严格调控游离铁浓度的根本原因。
| 反应类型 | 化学方程式与机制 | 生物学意义 |
|---|---|---|
| 芬顿反应 (Fenton Reaction) |
Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH− + OH•
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铁死亡的核心驱动力。当细胞内游离铁过载且抗氧化能力下降时，此反应爆发，导致膜脂过氧化。 |
| 哈伯-魏斯反应 (Haber-Weiss) |
O2•− + H2O2 → O2 + OH− + OH•
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解释了为什么 SOD（清除 O2•−）和 CAT（清除 H2O2）必须协同工作才能防止 OH• 生成。 |
| 水的辐射裂解 (Radiolysis) |
H2O + (电离辐射) → H• + OH•
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放疗杀癌的主要机制。约 2/3 的放疗 DNA 损伤是由水裂解产生的 OH• 间接造成的，而非射线直接击中 DNA。 |
亚铁离子催化H2O2生成羟自由基
三大致死效应：无差别攻击
由于 OH• 极其活泼，它不会扩散寻找特定目标，而是攻击生成位点附近的任何生物大分子（“就近原则”）。
1. DNA 氧化损伤：突变之源
OH• 特别容易攻击 DNA 中的鸟嘌呤 (Guanine)，因为它的氧化电位最低。
产物： 8-羟基脱氧鸟苷 (8-OHdG)。
后果： 在 DNA 复制时，8-OHdG 容易与腺嘌呤 (A) 错误配对，导致 G:C → T:A 的颠换突变。这是癌症发生和衰老的重要分子基础。
2. 脂质过氧化：细胞膜崩溃
OH• 掠夺细胞膜磷脂中多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的氢原子，引发连锁反应。
过程： 启动 (Initiation) → 链式反应 → 脂质过氧化物 (L-OOH) 积累。
后果： 这是铁死亡 (Ferroptosis) 的致死机制。膜流动性丧失，最终破裂。
清除策略：没有酶，只有“肉盾”
生物体没有进化出“羟自由基消除酶”，因为没有任何酶的反应速度能快过 OH• 的扩散控制反应速率。因此，防御策略主要靠预防和“牺牲品”。
- 源头阻断： 通过 铁蛋白 (Ferritin) 隔离游离铁，以及通过 CAT/GPX 及时清除前体 H2O2。
- 牺牲性清除剂： 高浓度的谷胱甘肽 (GSH)、褪黑素 (Melatonin) 或尿酸充当“分子肉盾”，主动与 OH• 反应并被消耗，从而保护关键的 DNA 和蛋白质。
学术参考文献与权威点评
[1] Halliwell B, Gutteridge JM. (1984). Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease. Biochemical Journal. 1984;219(1):1-14.
[学术点评]：权威综述。Halliwell 教授被称为“自由基生物学之父”，该文系统阐述了过渡金属（尤其是铁）在羟自由基生成及组织损伤中的核心催化作用。
[2] Dixon SJ, et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of non-apoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072.
[学术点评]：机制链接。虽然主要讨论铁死亡，但该研究确立了 Fenton 反应产生的 OH• 引发的脂质过氧化是这种新型细胞死亡方式的执行者。
[3] Imlay JA. (2003). Pathways of oxidative damage. Annual Review of Microbiology. 2003;57:395-418.
[学术点评]：分子机理。详细解析了羟自由基攻击 DNA 和蛋白质的具体化学反应路径，解释了为什么它被称为最具破坏性的 ROS。