自磷酸化
自磷酸化（Autophosphorylation）是指激酶分子将磷酸基团加到自身（或其二聚体伴侣）特定氨基酸残基上的生物化学反应。这一过程在酪氨酸激酶受体（RTK）的信号转导中起着决定性作用。
虽然名为“自”磷酸化，但在受体激活过程中，它主要是通过二聚化后的转磷酸作用（Trans-phosphorylation）来实现的，即一个受体分子磷酸化另一个受体分子。这一过程不仅能完全激活激酶的酶活性，还会在受体胞内段形成“停泊位点”，招募含有 SH2结构域 的下游信号蛋白，从而启动细胞内的级联反应。现代抗癌药中的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）大多通过阻断这一过程来发挥疗效。
对于大多数受体酪氨酸激酶（RTKs）而言，“自磷酸化”这个词稍微有点误导性。它很少是一个分子自己弯回来磷酸化自己（顺式，Cis-），而是二聚体中的两个分子相互磷酸化（反式，Trans-）。
- 过程： 当生长因子诱导受体二聚化后，受体 A 的激酶结构域会靠近受体 B 的 C 端尾部。受体 A 将 ATP 中的磷酸基团转移到受体 B 的特定酪氨酸残基上，反之亦然。
- 意义： 这种互惠机制确保了信号的特异性——只有当配体浓度足够高，促使受体聚集时，信号才会被启动，防止了偶发性的错误激活。
磷酸基团带有很强的负电荷，它的加入会剧烈改变蛋白的构象，主要产生两个后果：
| 后果 | 机制解析 |
|---|---|
| 1. 提高酶活性 (Activation Loop) |
• 解除抑制： 在静息状态下，激酶的“激活环”（Activation loop）通常会堵住催化中心，阻碍底物进入。
• 开启： 激活环上的酪氨酸被磷酸化后，电荷排斥力使环移位，完全敞开催化口袋，使激酶活性提高数倍至数百倍。
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| 2. 构建停泊点 (Docking Sites) |
• 信号招募： 受体 C 端尾部的磷酸酪氨酸（pTyr）成为高亲和力的结合位点。
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理解自磷酸化是理解酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药理机制的关键。
- ATP 竞争： 自磷酸化需要消耗 ATP。药物如吉非替尼（Gefitinib）或伊马替尼（Imatinib）的分子结构经过精心设计，能恰好卡在激酶的 ATP 结合口袋里。
- 效果： 由于药物占据了位置，ATP 无法进入，受体就无法获得磷酸基团进行自磷酸化。结果就是：受体虽然二聚化了，但无法“点火”，下游的 PI3K 或 MAPK 通路完全处于关闭状态，肿瘤细胞因此停止生长或凋亡。
关键文献
[1] Lemmon M A, Schlessinger J. (2010). Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell.
[机制详解]：详细图解了配体诱导的二聚化如何导致激活环的磷酸化和构象改变。
[2] Pawson T. (2004). Specificity in signal transduction: from phosphotyrosine-SH2 domain interactions to complex cellular systems. Cell.
[诺奖级发现]：Tony Pawson 揭示了 SH2 结构域如何特异性识别自磷酸化的酪氨酸，解开了信号转导的“积木”之谜。