药理学/左旋多巴

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左旋多巴(levodopa)又称L-多巴(L-dopa),为酪氨酸羟化物,在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。

体内过程】口服左旋多巴后,通过芳香族氨基酸主动转运系统从小肠迅速吸收,约0.5~2小时,血药浓度达峰值,血浆t1/2为1~3小时。其吸收速率受多种因素影响,如胃排空延缓(同服胆碱受体阻断药)、胃液酸度高或小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统(如高蛋白饮食)等,均可降低其生物利用度。吸收后,首次通过肝时大部分即被脱羧,转变成多巴胺。也有相当部分在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透过血脑屏障,因此进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%。在外周组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴)可减少不良反应。小部分左旋多巴转变为黑色素(melannin);另有一部分左旋多巴经儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)而甲基化,转变为3-甲氧基多巴;以上代谢物均由肾迅速排泄。这种代谢过程消耗较多的COMT,而COMT反应中甲基主要来自食物中的蛋氨酸,故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。

【药理作用及应用】

1.抗帕金森病 左旋多巴在脑内转变为多巴胺,补充纹状体中多巴胺的不足,因而具有抗帕金森病的疗效。研究表明,曾用过大量左旋多巴治疗的患者,死后纹状体中多巴胺浓度比未用药治疗者高5~8倍;而且脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致。说明患者黑质-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。其纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。

用左旋多巴治疗后,约75%的患者获得较好疗效。治疗初期疗效更显。左旋多巴的作用特点是:①对轻症及较年轻患者疗效较好,而重症及年老衰弱患者疗效差;②对肌肉僵直及运动困难疗效较好,而对肌肉震颤症状疗效差,如长期用药及较大剂量对后者仍可见效;③作用较慢,常需用药2~3周才出现客观体征的改善,1~6个月以上才获得最大疗效,但作用持久,且随用药时间延长而递增。

左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效,因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。

2.治疗肝昏迷 肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为,正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒肝功能障碍时,血中苯乙胺和酪胺升高,在神经细胞内经β-羟化酶分别生成伪递质,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(鱆胺),它们取代了正常递质——去甲肾上腺素,妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复,患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能,作用只是暂时性的。

【不良反应】 左旋多巴的不良反应较多,因其在体内转变为多巴胺所致

1.胃肠道反应 治疗初期约80%患者出现恶心呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快更易引起,继续用药可以消失。偶见溃疡出血穿孔

2.心血管反应 治疗初期,约30%患者出现轻度体位性低血压,原因未明。少数患者头晕,继续用药可减轻。多巴胺对β受体有激动作用,可引起心动过速心律失常

3.不自主异常运动 为长期用药所引起的不随意运动,多见于面部肌群,如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群,偶见喘息呼吸或过度呼吸。另外还可出现“开-关现象”(on –off phenomenon),患者突然多动不安(开),而后又出现全身性或肌强直性运动不能(关),严重妨碍病人的正常活动。疗程延长,发生率也相应增加。此时宜适当减少左旋多巴的用量。

4.精神障碍 出现失眠焦虑恶梦狂躁幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。

药物相互作用

1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外周副作用

2.抗精神病药能引起帕金森综合征,又能阻断中枢多巴胺受体,所以能对抗左旋多巴的作用。

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