阿巴西普
阿巴西普（Abatacept，商品名：恩瑞舒/Orencia）是一种由重组 DNA 技术产生的可溶性融合蛋白，由人 CTLA-4 的胞外结构域与人 IgG1 的 Fc 段融合而成。它是全球首个选择性 T 细胞共刺激调节剂，通过高亲和力结合抗原提呈细胞（APC）表面的 CD80/86，竞争性阻断其与 T 细胞表面 CD28 的相互作用。通过切断 T 细胞活化的“第二信号”，阿巴西普能够诱导致病性 T 细胞进入 免疫无反应 状态，从而抑制类风湿关节炎等自身免疫疾病的进展。
分子机制：精准“截获”第二信号
阿巴西普通过模拟天然的 CTLA-4 负调节机制，干预 T 细胞活化的“双信号模型”：
- 高亲和力竞争： CTLA-4 对 CD80/86 的亲和力远高于 CD28。阿巴西普利用这一特性，抢先结合 APC 表面的 B7 分子，使 CD28 无法获得激活信号。
- 诱导 Anergy： 当 T 细胞识别抗原（第一信号）但缺乏阿巴西普阻断的第二信号时，细胞会进入 免疫无反应 状态，不再分泌 IL-2。
- 调节因子生成： 阿巴西普还能诱导 APC 产生吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO），进一步通过耗竭色氨酸来抑制 T 细胞的增殖。
- Fc 段优化： 融合的人 IgG1 Fc 段不仅延长了药物的血浆半衰期，还经过改造以减少补体激活和抗体依赖性细胞毒性（ADCC），降低促炎风险。
主要适应症与临床价值
| 临床领域 | 应用场景 | 药理优势 |
|---|---|---|
| 类风湿关节炎 (RA) | 对甲氨蝶呤或 TNF 抑制剂应答不佳的患者。 | 起效稳定，安全性高，严重感染发生率相对较低。 |
| 移植物抗宿主病 | GVHD 预防：异基因造血干细胞移植。 | 首个获 FDA 批准用于预防急性 GVHD 的药物。 |
| 儿童/青少年 | 幼年特发性关节炎 (JIA)。 | 为传统二线药物无效的儿童提供精准治疗方案。 |
临床考量与安全性
虽然阿巴西普在抑制自身免疫方面表现优异，但在临床应用中需注意其对整体免疫防御的影响：
- 感染风险： 由于长期抑制 T 细胞激活，患者发生严重感染（如肺炎、蜂窝织炎）的风险略有升高。
- 疫苗响应降低： 治疗期间接种活疫苗可能导致免疫失败或感染，通常建议在停药一段时间后再接种。
- 肿瘤免疫冲突： 理论上，阿巴西普会削弱 癌症免疫循环 中的 T 细胞启动，因此在恶性肿瘤病史患者中需谨慎使用。
参考文献与学术点评
[1] Linsley P S, et al. (1991). CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med.
[学术点评]：该文献首次证明了 CTLA-4 对 B7 分子的高亲和力，为 CTLA-4-Ig（阿巴西普）的分子设计提供了生物学基础。
[2] Kremer J M, et al. (2003). Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept. NEJM.
[学术点评]：里程碑式的临床试验，证实了通过阻断共刺激信号治疗 RA 的有效性和安全性。
[3] Khoury S J, et al. (2022). Abatacept for Prophylaxis of Graft-versus-Host Disease. Lancet.
[学术点评]：详细评估了阿巴西普在异基因造血干细胞移植中预防 GVHD 的机制，强调了其在精准调控供体 T 细胞活性中的价值。