3-羟基-3-甲基戊二酸尿症
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(3-Hydroxy-3-methyl-glutaricacidemia,3-HMG)又称作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency），是由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷所致。是一种罕见的常染色体隐性遗传性有机酸代谢病。
病因
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷导致了亮氨酸降解过程受阻，中间产物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A不能形成酮体乙酰乙酸，故酮体生成障碍，转而生成3-羟基-3-甲基戊二酸等旁路产物[1]。HMGCL（1p36.1-P35）基因的基因突变会导致3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷[2]。
发病率
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症是一种罕见疾病，属于常染色体隐性遗传病，已经报道的病例在全球不超过100例[2]。
症状
临床主要表现有严重代谢性酸中毒，严重低血糖，但无明显酮症，新生儿和婴儿可出现类似Reye综合征表现，常规生化检测诊断困难。
由于酶缺陷程度的不同,患者个体差异很大,临床及生化表型不同 ,多于新生儿期、婴幼儿期发病 ,大约30%的3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患者在生后2-5 d或是3-11个月之间发病, 少数患儿于学龄期起病。青春期或成人也有散在发病的病例。患者常在长时间禁食后急性发病 , 临床表现主要为呕吐、腹泻、肌张力低下、低体温 、嗜睡 、呼吸暂停甚至昏迷 ,血液生化检查可见代谢性酸中毒、低酮症性或无酮症性低血糖、高血氨、转氨酶升高;部分患儿因合并严重的代谢性酸中毒及心肌损害, 常被误诊为肾小管酸中毒、扩张性心肌病或心律失常,静脉输注葡萄糖可缓解病情。脑白质和基底节损害是常见的神经影像学异常 , MRI表现为多灶性脑白质异常信号 ,一些患者伴有脑萎缩。脑影像表现与临床特点有时不一致 , 如部分患儿脑 MRI有较明显的病变, 而临床表现正常。低血糖可能是导致基底节和枕叶损害的主要原因。该病死亡率达20%, 往往与饥饿 、超负荷运动、发热等应激状态下出现非酮症性低血糖有关[3]。
诊断
肝脏是3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患者最常受累的器官，生酮障碍和酸性代谢产物在肝细胞内堆积引起肝功能异常，生酮障碍还可引起蛋白分解增多使血氨增高。在饥饿、感染或葡萄糖消耗过多时，肝细胞线粒体生成的酮体是脑、心脏等重要脏器主要的替代能源，低酮性低血糖引起急性脑损伤、中枢性呼吸抑制，是猝死的主要原因，婴儿期更易发生酮体生成不足、心肌内有机酸堆积和继发性肉碱缺乏也可导致扩张性心肌病和心源性猝死。
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患者MRI检查脑白质病变较常见，可有不同程度的弥漫性脑白质病变，在有神经系统症状的患者中脑白质病变更严重，可伴有脑萎缩，可能原因有反复低酮性低血糖导致脑损伤；亮氨酸毒性代谢产物通过未发育成熟的血脑屏障引起脑损伤；酮体生成不足致脑髓鞘化障碍。
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患者的早期症状非特异性，常规实验室检测在疾病缓解期可能无明显异常，在饥饿、感染等应急情况下会发病，易误诊为败血症、低血糖等常见疾病。如患儿在新生儿或婴儿期有不明原因的失代偿性代谢性酸中毒，肝酶增高，血氨升高，血糖减低而酮体反常的阴性，头颅MRI有对称性病变，特别是有较明显的猝死家族史须考虑遗传代谢病，应及时做血串联质谱和尿气相色谱-质谱检测。3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患者血串联质谱检测酰基肉碱谱3-羟基异戊酰基肉碱和己二酰基肉碱同时升高；尿气相色谱质谱检测亮氨酸代谢物3-羟基-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸、3-甲基戊二酸升高，其中3-羟基-3-甲基戊二酸是特异性指标。直接测定皮肤成纤维细胞、淋巴细胞或肝活检组织HMG-CoA裂解酶活性或基因检测可确诊[3]。
通过妊娠16-23周的羊水和孕母尿有机酸分析可进行产前诊断 ,绒毛膜上皮细胞酶活性测定也可以用于早期产前诊断。
治疗
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症的主要治疗原则是减少空腹时间 、低蛋白饮食 、补充左旋肉碱 、保证热量 。急性期主要是对症治疗 , 静脉输注葡萄糖 、左旋肉碱、碳酸氢钠 , 有助于纠正低血糖、代谢性酸中毒, 促进有机酸排泄 。维持治疗以饮食控制为主 , 高碳水化合物 、低蛋白低脂肪饮食 , 有助于控制毒性代谢产物的产生并保证热量供给 。较为重要的是避免代谢应激 , 例如饥饿 、超负荷运动或感染性疾病等 。左旋肉碱被认为是一种促进毒性有机酸代谢产物排出 , 改善患儿整体状况的有效治疗药物[4]。